Science |重大进展！降压药可精准调控伏隔核奖赏神经环路可塑性 - 脑医汇 - 神外资讯

伏隔核 (NAc) 富集表达多巴胺受体 Drd1或Drd2中等棘状神经元D1-MSNs或D2-MSNs，与大脑其他脑区形成多个环路，调控奖赏、动机、情绪等行为。多个神经精神疾病与NAc神经环路紊乱有关：自闭症中背侧纹状体D1-MSNs突触抑制性功能受损、成瘾性疾病中NAc区域D1-MSNs的兴奋性输入增强。

血管紧张素转换酶 (ACE) 通过裂解血管紧张素 I 产生血管紧张素 II 来调节血压。在大脑中ACE富集表达在背侧纹状体D1-MSNs。抑制ACE活性后可产生以依赖阿片类药物的方式调节纹状体兴奋性突触传递的作用。

通过针对特定的、富集的、表达在神经环路上的分子进行干预实现精准神经环路功能，从而治疗疾病。

2022年3月11日明尼苏达大学医学院Patrick E. Rothwell研究团队揭示了精准调控纹状体D1-MSNs环路的分子机制：降压药可通过抑制表达在D1-MSNs的ACE活性，减少七肽脑啡肽MERF的降解，实现特异性降低D1-MSN兴奋性输入。

图1：卡托普利调控ACE活性的信号通路

离体脑片实验表明ACE 抑制剂卡托普利能够引起D1-MSN兴奋性突触的长时程抑制作用（LTD），不影响D2-MSN兴奋性突触传递功能。卡托普利引起的这种LTD作用可被阿片类受体拮抗剂所阻断，这就表明抑制ACE活性后可通过内源性阿片受体降低D1-MSN兴奋性输入。

已有研究表明D2-MSNs局部释放脑啡肽可以调节对 D1-MSNs 的兴奋性突触输入。脑啡肽(ENK)是一种内源性镇痛物质，包括五肽的亮氨酸脑啡肽(LEK)和甲硫氨酸脑啡肽(MEK)两种类型。前脑啡肽基因也编码一种七肽脑啡肽- MERF，与阿片受体具有高亲和力，可被ACE降解。

体外实验表明卡托普利能够增加胞体外MERF的水平，但不影响其他脑啡肽的水平。通过光遗传学技术特异性激活D2-MSNs后能够增加胞体外LEK 和MEK的水平，但不影响MERF水平。但激活D2-MSNs同时孵育卡托普利却仅仅升高MERF水平。

图2：MERF以剂量依赖方式影响兴奋性突触功能

他们进一步发现MERF以剂量依赖方式降低微小兴奋性突触后电流，并且100nM剂量的MERF并不引起上述突触传递的变化，可作为阈值剂量。10μM的卡托普利也不会引起兴奋性突触功能变化。但是它们联合后能够明显降低兴奋性突触后电流的频率。

δ或κ阿片类受体拮抗剂不能阻断上述低剂量MERF和卡托普利协同降低兴奋性突触输入的作用。但μ阿片类受体拮抗剂可阻断这种效应。μ阿片类受体敲除鼠中联合给予低剂量MERF和卡托普利并不会出现预期的兴奋性突触后电流降低的现象，这就表明卡托普利主要通过μ阿片类受体影响D1-MSN兴奋性突触功能。

图3：光纤记录NAc区域D1-MSNs钙离子活性

通过光纤钙成像技术发现光激活NAc区域D1-MSNs后引起该类型神经元活性增强，但在腹腔注射卡托普利后能够减弱这种增强效应。芬太尼能够引起小鼠的条件位置偏好，但在腹腔注射卡多普利后能够损害这种偏好行为。有意思的是，卡托普利能够增强正常状态下的社交活动。

总的来说，本文揭示了卡托普利可抑制ACE活性，减少对MERF的降解，进而激活NAc区域内源性阿片受体信号，减弱D1-MSNs兴奋性输入。

在招岗位

2022 RECRUIT /

招募编译团队及审稿团队

岗位职责：撰写、审阅神经科学各领域的文献导读、领域速报。

岗位要求：神经科学领域四年级以上的博士生、博士后以及青年科研工作者。

AiBrain作者团队由海内外知名高校博士生、博士后，及已成立实验室的PI们组成；加入AiBrain，可以体验专业的投审稿系统、高效温馨的团队合作、丰富的文章栏目，以及有竞争力的丰厚报酬；能力突出者可以作为领域/栏目负责人，并配有岗位津贴。

欢迎有意者投递简历及个人作品！

微信号：AiBrainzhushou

邮箱：ai_brain@163.com

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询、AiBrain所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。