病史简介
患者，女，45岁，因“左手抽动伴头晕1年余，头痛5天”入院。
患者1年余前出现左手抽动伴头晕不适，持续约4-5分钟好转，1月余前出现全身肢体抽搐不适，伴意识丧失，持续1-2分钟好转，5天前出现剧烈头痛，难忍，伴恶心呕吐，当地医院CT示：右额占位。予对症支持治疗，头痛好转，今为进一步诊治来我院就诊。
头颅MR增强扫描示：右侧额叶胶质瘤累及胼胝体及左侧额叶，少突胶质瘤首先考虑（图1）。
图1. 右侧额叶肿块，累及胼胝体及左侧额叶。A: 长T1信号；B：长T2信号；C：T1+C横断位显示右额叶肿块不均匀强化；D:T1+C冠状位增强扫描显示肿块不均匀强化。
入院后完善相关检查，排除手术禁忌后行“右侧额叶大脑病损切除术”，术中见肿瘤组织质韧、鱼肉样、血供中等、体积大、灰红色；边界不清，肿瘤与周边脑组织粘连，深部达胼胝体及侧脑室边，后方接近功能区，予全切除肿瘤。
病理诊断
大体检查：灰白灰红组织一堆，总大小6*5*1.5cm，质中。
显微镜观察：低倍镜下肿瘤呈弥漫性浸润性生长，细胞密度中等，间质粘液样变性（图2A），局部可见胞浆丰富核偏位的小肥胖型细胞（图2B），局部小血管内皮增生（图2C），伴见钙化（图2D）；高倍镜细胞形态较一致，核增大，圆形卵圆形，染色质粗，部分呈胡椒盐样，周边细胞密度低的区域可见煎蛋样细胞（核周空晕），核分裂偶见。
图2. A：少突胶质瘤细胞密度高，核圆形卵圆形，间质粘液样变；B：部分区域可见胞浆丰富嗜酸性，核偏位的小肥胖型细胞；C：微血管内皮细胞增生；D：部分区域可见钙化。免疫组化结果：GFAP+，Olig-2+，Nestin-，Syn部分-，IDH1（H09）+，ATRX存在，CD34血管+，BRAF-，Ki-67约15%+（图3）。
图3. 免疫组化标记表达。A：GFAP弥漫阳性；B：Olig-2核表达；C：ATRX存在；D：IDH（H09）弥漫阳性。分子检测（图4-6）：符合1p/19q杂合性共缺失（FISH）；IDH1外显子4突变阳性（R132H）（SANGER测序法）；IDH2外显子4野生型（SANGER测序法）；MGMT启动子甲基化（MSP-荧光探针法）；TERT启动子突变阳性（C250T）（SANGER测序法）；CDKN2A基因纯合性缺失（FISH）。
图4. A：1p杂合性缺失（红色箭头所示）；B：19q杂合性缺失（红色箭头所示）；C：CDKN2A纯合性缺失（红色箭头所示）。
图6. 红色箭头所示TERT C250T启动子突变。最终诊断：少突胶质瘤，IDH突变和1p/19q共缺失，CNS WHO 3级。讨论
少突胶质瘤，IDH突变和1p/19q共缺失是一种弥漫浸润性胶质瘤，伴有IDH1或IDH2突变，染色体臂1p和19q共缺失，CNS WHO 2或3级。好发于成人，儿童罕见；CNS WHO 2级平均年龄43岁，CNS WHO 3级平均年龄50岁；额叶多见（59%），约2/3患者主要症状为癫痫发作。
IDH突变和1p/19q共缺失型少突胶质瘤在CT上通常表现为低密度或等密度肿块，多位于皮质及皮质下白质。钙化常见。MRI典型表现为T1低信号和T2高信号肿块，肿瘤边缘不清楚。
IDH突变和1p/19q共缺失少突胶质瘤细胞起源尚不清楚，可能起源于少突胶质前体细胞[1]。少突胶质瘤定义是IDH1密码子132或IDH2密码子172的错义突变，合并1p和19q全臂的缺失。90%以上的少突胶质瘤IDH突变为经典的IDH1 p.R132H突变，其余为非经典型突变。绝大多数少突胶质瘤携带TERT启动子热点突变，但发生于青少年的往往缺乏TERT启动子突变[1]。TERT启动子突变被认为是少突胶质瘤发展过程中的早期（即克隆）事件，在肿瘤进展和复发时稳定存在。表观遗传学上，MGMT启动子甲基化可在大多数少突胶质瘤中检测到[2]。
大体上少突胶质瘤表现为位于皮质和白质内的一个边界相对清楚、柔软、灰粉色的肿块。局灶可见软脑膜浸润。钙化常见，并可有砂质结构。囊性退行性变以及瘤内出血也是常见的。少见粘液样变性呈凝胶状。在CNS WHO 3级肿瘤中可以看到坏死区域。组织学上，典型的少突胶质细胞具有一致的圆形核，比正常的少突胶质细胞略大，染色质加深或呈细颗粒的胡椒盐状。核膜通常明显。HE表现为典型的蜂窝状或煎蛋状的外观，这是一个重要的诊断特征。少突胶质瘤可含有胶质纤维少突细胞和小肥胖细胞[3]。胶质纤维少突细胞和小肥胖细胞在CNS WHO 3级肿瘤中较为常见。本例肿瘤细胞主要以胶质纤维少突细胞为主（图2A），局部区域可见小肥胖细胞（图2B）。偶尔CNS WHO 3级少突胶质瘤以多核巨细胞为特征，极少数病例含有肉瘤区域[4,5]。肿瘤内和肿瘤周围组织常见微钙化（图2D）。少突胶质瘤典型的表现为密集的毛细血管分支网，类似于细铁丝网。在CNS WHO 3级肿瘤中，可以有局灶性或弥漫性病理性微血管增生（图2C）。CNS WHO 2级少突胶质瘤的有丝分裂活性低或不存在，但CNS WHO 3级肿瘤的有丝分裂活性通常显著。
关于WHO CNS分级，WHO将IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质瘤分为CNS WHO 2级和CNS WHO3级，但目前分级标准尚未明确。与高级别相关的组织学特征是细胞丰富、明显的细胞异型性、有丝分裂活跃、病理性微血管增生和伴或不伴栅栏状的坏死。CNS WHO 3级少突胶质瘤通常具有以上几种特征。在一项组织学定义的少突胶质瘤研究中，微血管增生和活跃的有丝分裂活动≥2.5个有丝分裂/mm²（相当于6个有丝分裂/10 HPF，直径0.55 mm，面积0.24mm²），认为是生存期短的指标[6]。在手术切除标本中检测到罕见的有丝分裂并不足以诊断CNS WHO 3级。关于Ki-67（MIB1）阈值，由于不同机构计数方法不统一，染色结果存在显著差异，因此亦尚未确定。一项研究报道，CNS WHO 3级少突胶质瘤患者的Ki-67指数≥15%，是生存期较短的独立标记[7]。CDKN2A和/或CDKN2B纯合性缺失在一小部分（<10%）CNS WHO 3级少突胶质瘤报道，尚未在CNS WHO 2级少突胶质瘤中发现，且与低生存率有关，与微血管增生及坏死无关[2]。因此，CDKN2A/B纯合性缺失与少突胶质瘤CNS WHO 3级密切相关。
免疫组化大多数少突胶质瘤表现出IDH1 p.R132H 阳性反应，ATRX核表达，通常缺乏广泛的P53核染色，GFAP可在混合反应的星形胶质细胞中检测到，但也可染色肿瘤细胞。少突胶质细胞谱系转录因子OLIG1、OLIG2和SOX10在少突胶质瘤中表达。在一项研究中，在88.5%的CNS WHO 3级少突胶质瘤中发现了α-internexin蛋白的免疫染色，但不认为是1p/19q共缺失的替代标记[8]。
IDH突变和1p/19q共缺失少突胶质瘤有良好的治疗反应，中位生存期>10年。CNS WHO 3级少突胶质瘤患者联合放疗和丙卡嗪、洛莫司汀和长春新碱治疗（PCV）化疗显示中位生存期为14年[9]。少突胶质瘤通常局部复发，可表现为软脑膜播散，复发时发生恶性进展常见。
总结：本例是伴CDKN2A纯合性缺失的CNS WHO 3级少突胶质瘤。虽然CNS WHO 3级的IDH突变和1p/19q共缺失少突胶质瘤诊断级别标准目前还未明确。但细胞丰富、明显的细胞异型性、有丝分裂活跃、病理微血管增生和伴或不伴栅栏状的坏死等是CNS WHO 3级的主要组织学特点，而且CDKN2A/B纯合性缺失在IDH突变和1p/19q共缺失少突胶质瘤中的意义值得关注。参考文献
1. Persson, A.I., et al., Non-stem cell origin for oligodendroglioma. Cancer Cell, 2010. 18(6): p. 669-82.2. Appay, R., et al., CDKN2A homozygous deletion is a strong adverse prognosis factor in diffuse malignant IDH-mutant gliomas. Neuro Oncol, 2019. 21(12): p. 1519-1528.3. Herpers, M.J. and H. Budka, Glial fibrillary acidic protein (GFAP) in oligodendroglial tumors: gliofibrillary oligodendroglioma and transitional oligoastrocytoma as subtypes of oligodendroglioma. Acta Neuropathol, 1984. 64(4): p. 265-72.4. Cancer Genome Atlas Research, N., et al., Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. N Engl J Med, 2015. 372(26): p. 2481-98.5. Suzuki, H., et al., Mutational landscape and clonal architecture in grade II and III gliomas. Nat Genet, 2015. 47(5): p. 458-68.6. Giannini, C., et al., Oligodendrogliomas: reproducibility and prognostic value of histologic diagnosis and grading. J Neuropathol Exp Neurol, 2001. 60(3): p. 248-62.7. Pouget, C., et al., Ki-67 and MCM6 labeling indices are correlated with overall survival in anaplastic oligodendroglioma, IDH1-mutant and 1p/19q-codeleted: a multicenter study from the French POLA network. Brain Pathol, 2020. 30(3): p. 465-478.8. Figarella-Branger, D., et al., Mitotic index, microvascular proliferation, and necrosis define 3 groups of 1p/19q codeleted anaplastic oligodendrogliomas associated with different genomic alterations. Neuro Oncol, 2014. 16(9): p. 1244-54.9. van den Bent, M.J., et al., Diffuse Infiltrating Oligodendroglioma and Astrocytoma. J Clin Oncol, 2017. 35(21): p. 2394-2401.
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院病理科李雁青主治医师整理，许晶虹副主任医师审校，张建民主任医师终审）
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