《Neuro-Oncology》2020年11月文章 - 脑医汇 - 神外资讯

Neuro-Oncology

Volume 22, Issue 11, November 2020

本期编译：

韩俐莹

西安唐都医院

张韫泽

西安唐都医院

翟玉龙

西安唐都医院

冀培刚

西安唐都医院

林晓宁、杨为祝、敬　财

厦门大学中山医院

万大海、刘志强、段厚州

山西医科大学第一医院

钞　敏

西安唐都医院

王　元

西安唐都医院

林　毅

中国医科大学第一医院

组稿、审校

王　樑

西安唐都医院

Neuro-Oncology

2020年11月速览

EDITORIALS

1.IDH突变低级别胶质瘤中MGMT启动子甲基化与高突变复发

MGMT promoter methylation and hypermutant recurrence in IDH mutant lower-grade glioma

Julie J Miller, Daniel P Cahill

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1553–1554, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa212

浸润性低级胶质瘤是年轻人最常见的原发性脑癌，常含有IDH 1/2的突变。它们最初通常生长缓慢，对手术和放射治疗有反应。此外辅助烷化剂化疗已证明可以延长的生存期，但缺乏持久性，相当一部分患者出现复发，且有可能转化为恶性亚克隆，进而导致致死性疾病进展。烷化剂治疗复发可显示因逃避DNA损伤监测而产生的化疗压力下的特征改变，这种现象在IDH突变胶质瘤患者中用TMZ治疗后尤为常见。

Mathur及其同事在本期杂志中提出，早期O⁶-甲基鸟嘌呤-脱氧核糖核酸甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化水平较高，它们在复发过程中的保持，与IDH突变胶质瘤中突变的发展有关。在37例TMZ治疗的LGG病例中，有18个在复发时表现出过度突变的迹象。将这18个病例与19个非高突变病例进行比较时，研究人员发现最终过度突变复发的初始肿瘤标本通常显示MGMT启动子内位点的甲基化水平增加。对于复发时发生突变的患者，这些甲基化水平在最初的肿瘤和复发之间没有显著变化。相比之下，在复发时没有发生突变的患者，MGMT启动子甲基化水平在初始肿瘤和复发之间显著降低。这些发现表明，虽然MGMT启动子甲基化可能不能预测IDH突变胶质瘤对化疗的反应，但它可以影响复发的首选途径，MGMT甲基化可以用于选择可能在早期从联合治疗中受益的患者的可能性，以最小化风险为此。

【韩俐莹】

2.区别与不平等：胶质母细胞瘤中JAM-A肿瘤抑制的性别差异

Separate and not equal: sex differences in JAM-A tumor suppression in glioblastoma

Jack M Shireman, Atique U Ahmed

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1555–1556, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa218

胶质母细胞瘤（GBM）是一种几乎普遍致死性的原发脑肿瘤，临床数据表明GBM在男性中发生率较高，总体预后较差。最近的研究才开始揭示这种性别差异背后的分子机制。Yang和他的同事发现不同的信号通路可能是雄性和雌性存活率差异的基础，雌性依赖整合素信号，而雄性依赖细胞周期调节。这项工作激发了更好地理解GBM中性别差异背后的生物和生理机制的需求。Turaga等人的这篇文章发现了JAM-A通过肿瘤微环境介导GBM进展的性别差异，这非常契合GBM研究领域的新趋势：不仅肿瘤细胞是复杂的，肿瘤细胞所处的微环境和患者本身也是复杂的。进一步的研究将继续阐明男性和女性GBM肿瘤生物学之间潜在的相关差异，可能会阐明几个新的药物靶点或治疗途径，从而延长患者的生命。在GBM生物学机制的进一步研究中，应把患者性别区分开来，而不是平等对待。

【张韫泽】

3.磁共振弥散成像序列可作为免疫检查点抑制剂治疗反应的早期标志物

Diffusion MRI as an early marker of response to immune checkpoint inhibitors

Janine M Lupo

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1557–1558, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa224

免疫检查点抑制剂（ICIs）最近应用于复发性胶质母细胞瘤的试验性治疗后产生了较为复杂的结果变化。这种反应性变化可能归因于T细胞反应性增殖和细胞因子引起的炎症反应共同引起的血脑屏障通透性增加。在标准的T1增强和T2加权FLAIR像上，造影剂的外渗加重与肿瘤进展引起的水肿表现极为相似，这对准确评估治疗的反应结果提出了一个重大挑战。尽管这些误差在神经肿瘤学的免疫治疗反应评估标准（iRANO）中得到一定的弥补，但该标准建议患者在接受免疫治疗影像学进展后等待6个月才建议改变治疗疗程，所以仍需要一种更敏感的策略来有效区分潜在获益的治疗与潜在的肿瘤进展。尽管已被证明了实用性并且在临床中广泛使用了几十年，但所谓的“高级的”源于生理成像的MRI指标在临床试验中仍然很少应用。两个较为突出的MRI参数是表观扩散系数（ADC）和相对脑血容量（rCBV），前者来自弥散加权MRI，反映了潜在的肿瘤细胞和水肿，后者来自动态磁化率对比灌注加权成像。Song等人在他们题为“免疫检查点抑制剂治疗复发性胶质母细胞瘤的多参数MRI判断早期治疗反应”的文章中写道，回顾性评估复发性胶质母细胞瘤患者在ICIs治疗前后弥散和灌注MRI定量指标的早期变化可确定治疗6个月时的影像学反应。通过计算ICIs治疗前后对比强化病灶内的平均相对ADC和多个灌注加权成像参数，他们发现只有rADC能作为6个月后续治疗反应的早期评估指标。然而灌注指标显示两种反应类别在时间点之间的间隔变化相似，且与任何时间点的反应无关。

目前靶向治疗的应用在不断干扰基于传统解剖成像的传统反应标志物，正式将其他成熟的成像指标纳入现有的反应评估标准变得越来越重要。未来的下一个挑战是如何更好地应用ADC值，以改进目前对疗效评估的意义，并转变我们目前临床试验设计的框架，以改进疗效评估的终点，从而使个体患者的治疗获益最大化。

【翟玉龙】

4.放疗剂量参数对脑肿瘤患者神经认知功能的影响

Impact of radiotherapy dosimetric parameters on neurocognitive function in brain tumor patients

Rupesh Kotecha, Matthew D Hall

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1559–1561, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa208

神经认知功能减退是放疗对大脑的一种已知不良影响，这是几项接受头颅放疗的前瞻性研究证实的。放疗后的神经认知功能下降可表现为多个认知领域，包括执行功能、精神运动功能、言语和工作记忆、信息处理速度和注意力。先前的研究表明，半数以上接受放射治疗的低级别胶质瘤患者在18个神经认知领域中至少有5个出现了可测量的神经认知受损。但是，单纯放疗可能并不是导致认知受损的唯一因素。其他如年龄、肿瘤类型和级别、初发与复发、病程、肿瘤位置、肿瘤大小、脑积水、皮质类固醇和抗癫痫等药物使用、代谢/内分泌功能障碍、手术影响、手术次数、脑室-腹腔分流术、术后并发症，并发感染、化疗、潜在的动脉末梢病变等，也与神经认知功能受损有关。因此，在这一复杂的神经认知变化过程中，识别和检测单个变量的影响的能力（目前仍在尝试充分理解和测量）对神经肿瘤学领域来说至关重要。

在本期杂志中，Goda及其同事报告了48例接受立体定向适形放疗（54Gy， 30f）的儿童和青少年良性或低级别中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤患者与神经认知功能下降相关的变量。中位年龄为13岁，所有患者在治疗前、治疗后6个月和随后5年每年完成一系列神经认知评估。对左、右和双侧海马的剂量体积参数进行综合分析，得出几个重要结果：（1）左海马平均剂量>31Gy与治疗后3年和5年的全量表智商平均得分下降>10%相关；（2）左海马平均剂量>32Gy与治疗后5年平均表现智商得分下降10%以上相关。多变量logistic回归分析显示，年龄（<13岁）和左海马平均剂量（>30Gy）与治疗5年后各智商领域的下降有关。有趣的是，双侧海马或个体右侧海马体剂量参数与神经认知结果无关。了解剂量参数对患者预后和治疗相关毒性的影响是放射肿瘤学的原则之一。目前对大脑关键亚结构放疗剂量和由此导致的多个神经认知领域功能损害之间的复杂相互作用几乎还没不解。例如，全脑放疗后脑容量的减少与言语记忆的下降有关（延迟回忆和保留百分比）；双侧海马剂量与良性或低级别脑瘤患者的言语记忆障碍有关；颞叶剂量与短期记忆、语言能力和列表生成流畅性的下降有关。到目前为止，对接受不同放疗剂量和分割计划的儿童和成人脑瘤患者进行的几项回顾性和前瞻性研究已经证明了重要的剂量测定方法与神经认知功能相关的参数。然而，大脑某些亚结构的剂量与个体神经认知参数之间存在着内在的相互作用，这些参数会影响多个认知域的评估。

最近的一项回顾性研究在放疗后进行了一系列全面的标准化认知测试，并证明了剂量对每个亚结构神经认知参数的的重要性：（1）左海马、左颞叶、左额叶、丘脑、大脑总剂量与语言学习记忆、语言流畅性、执行功能和加工速度相关；（2）左海马、左颞叶、左额叶和额叶总剂量与语言流畅性相关；（3）左额叶和丘脑剂量与执行功能相关；（4）大脑和丘脑的总剂量与处理速度有关。Goda及其同事的研究进一步完善了我们的理解，提出了平均剂量对大脑单侧结构的重要性，并证实了其他几项研究的结果，这些研究表明左脑的独特敏感性亚结构，包括海马体和颞叶。但是，上述的每一项研究并没有做出具体的尝试减少这些对神经认知重要的关键区域的放疗剂量。此外，未评估多个脑亚结构的剂量是否会导致特定的迟发性神经认知损伤。

【冀培刚】

5.髓母细胞瘤的术前化疗：治疗模式的改变？

Preoperative chemotherapy in medulloblastoma: a change in treatment paradigm?

Dong-Anh Khuong-Quang, Jordan R Hansford

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1562–1563, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa213

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤，该病及其治疗带来的长期生理和认知损害可能对患者生活造成毁灭性影响。因此，临床医生在设计新疗法时也应考虑到这些。

本期文章Guerrini-Rousseau及其同事进行了一项单中心回顾性研究，将92例儿童转移性髓母细胞瘤分为A组（直接最大安全切除；n=54）和B组（术前行新辅助化疗；n=38）。最后结果证实了术前新辅助化疗（卡铂/依托泊苷）是安全的，化疗后肿瘤全切除率更高（B组为93.3%，A组为57.4%），且不影响无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。同时作者还采用纵向全量表智商（FSIQ）和知觉推理指数（PRI）发现延迟手术切除的儿童长期神经心理预后更好。

术后残留肿瘤>1.5cm²是一个公认预后较差的危险因素，目前大多数治疗方案都采用加大剂量的颅脊照射（CSI），因此最大安全范围切除仍是主要治疗目标；但积极的手术切除可能会增加后遗症。而与全切除（GTR）相比，近全切除（NTR）（定义为残留肿瘤<1.5cm²）不会增加进展的风险。

因此，针对这项研究有几个值得进一步研究的问题。新辅助化疗后提高了GTR/NTR，能否避免CSI增加？对无法实现GTR/NTR的患者，新辅助化疗是否有助于减少放射剂量？此外，考虑到长期神经认知有改善，针对高危患者，可以在新辅助阶段以改良的“零阶段”方法评估新型药物，并通过配对药效学研究对计划进行进一步肿瘤切除的儿童进行新药与常规化疗联合试验，同时可对分子靶标进行分析。

【杨为祝，林晓宁】

REVIEW

1.神经肿瘤0期和机会窗临床试验设计：RANO综述

Phase 0 and window of opportunity clinical trial design in neuro-oncology: a RANO review

Michael A Vogelbaum, Daria Krivosheya, Hamid Borghei-Razavi, Nader Sanai, Michael Weller ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1568–1579, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa149

胶质母细胞瘤是一种预后很差的恶性肿瘤。尽管已经花费巨大努力来开发能够减缓肿瘤生长的新药，但目前证实有效的药物很少。

0期试验是为了早期识别具有治疗前景的药物；通常指非治疗性的首次人体研究，纳入少量患者（通常为10-12名），包括有限的药物暴露（通常为微量）、合并用药前和用药后组织活检；目的是通过测量药物血药浓度来描述药代动力学，并通过研究药物的生化和生理效应来确定研究药物的肿瘤内浓度以及药效学。

在本文中，作者回顾了1993年至2018年间所有22项神经肿瘤相关的0期和类0期（“机会窗”）研究以及正在进行的14项临床试验，分析全部研究方案；提出了关于在神经肿瘤中使用0期/机会窗临床试验设计的具体指导共识；指明了0期试验设计应用于中枢神经系统肿瘤的主要挑战，包括手术标本收集和储存、肿瘤药物水平分析和药物作用确认。明确具体改进措施，（1）从脑肿瘤的不同区域获得样本；（2）对于神经肿瘤患者经全身给药治疗的早期试验，由于血脑屏障的存在，获得中枢神经系统药代动力学测量值的同时，仍有必要评估外周药代动力学；(3）试验应包括基于组织的药物效应分析；（4）随机选择患者进行术前治疗，然后进行组织采集以获得对照数据；（5）在神经肿瘤中，药效反应和临床反应之间的相关性很差，缺乏特定目标生物效应证据的药物不应进行下一步评估。作者根据这些挑战及相应的解决方法总结了0期临床试验设计应包含的主要组成部分（表1）。

【段厚州，万大海】

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

1.新诊断的低度恶性胶质瘤中MGMT启动子甲基化水平是复发时高突变的预测因子

MGMT promoter methylation level in newly diagnosed low-grade glioma is a predictor of hypermutation at recurrence

Radhika Mathur, Yalan Zhang, Matthew R Grimmer, Chibo Hong, Michael Zhang ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1580–1590, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa059

新出现的数据表明，接受替莫唑胺（TMZ）辅助治疗的弥漫性异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型低度胶质瘤（LGG）患者的一部分复发伴有高突变，与恶性进展为更高级别的肿瘤相关。目前还不清楚为什么一些接受TMZ治疗的LGG患者会出现过度突变而其他患者不会。MGMT编码O6-甲基鸟嘌呤-脱氧核糖核酸甲基转移酶，这是一种脱氧核糖核酸修复蛋白，可消除TMZ引起的细胞毒性和潜在诱变损伤。我们假设启动子甲基化导致的MGMT表观遗传沉默促进了LGG患者TMZ诱导的突变，并有助于复发时突变的发展。

我们利用定量深度测序分析来表征109例手术组织标本中MGMT启动子甲基化，这些标本来自37例TMZ治疗的LGG患者的初始肿瘤和治疗后复发。我们利用甲基化阵列来验证我们的测序分析，RNA测序来评估甲基化和基因表达之间的关系，外显子组测序来确定高突变状态。MGMT启动子甲基化水平在复发时发生高突变的患者的初始肿瘤中显著高于未复发患者的初始肿瘤。在包含患者年龄和分子亚型的单变量模型和多变量模型中，初始肿瘤中的甲基化水平可以预测复发时的高突变。

这些发现揭示了观察到的患者对TMZ驱动的高突变易感性差异的机制基础。此外，建立了MGMT启动子甲基化水平作为潜在的生物标志物，通过预测复发时突变的风险来告知LGG患者的临床管理，包括监测和治疗决策。

【韩俐莹】

2.JAM-A在女性胶质母细胞瘤患者中对小胶质细胞有抑制作用

JAM-A functions as a female microglial tumor suppressor in glioblastoma

Soumya M Turaga, Daniel J Silver, Defne Bayik, Evi Paouri, Sen Peng ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1591–1601, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa148

胶质母细胞瘤（GBM）目前仍是难以治疗的，流行病学数据表明GBM在男性患者中更为普遍且更具有侵袭性，提示GBM存在性别特异性生长、侵袭和治疗耐受机制。虽然性别特异性分子机制在肿瘤细胞水平已有报道，但肿瘤微环境中的性别特异性差异尚未得到研究。我们将同源胶质瘤细胞系GL261和SB28移植到雄性、雌性野生型（WT）和连接粘附分子-A（JAM-A）缺失的小鼠脑内，评估肿瘤和体外小胶质细胞活性和存活的差异。RNA测序鉴定各基因型之间的差异调控基因，并在体内和体外验证差异。得出以下结果：（1）JAM-A缺失的雌性小鼠中的GBM更具侵袭性；（2）JAM-A缺失的雌性小鼠的肿瘤微环境中的小胶质细胞活化增加；（3）JAM-A缺失的雌性小鼠的小胶质细胞在体外具有吞噬作用，增强胶质瘤细胞增殖；（4）雌性小鼠肿瘤微环境中JAM-A的缺失诱导基因改变促进肿瘤发生。我们的研究发现JAM-A介导GBM进展的性别差异，未来可能利用这个差异开发更个性化的GBM治疗方法。

【张韫泽】

3.成人弥漫性胶质瘤依据分子亚型通过GWAS鉴定D2HGDH和FAM20C中变异的研究

Adult diffuse glioma GWAS by molecular subtype identifies variants in D2HGDH and FAM20C

Jeanette E Eckel-Passow, Kristen L Drucker, Thomas M Kollmeyer, Matt L Kosel, Paul A Decker ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1602–1613, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa117

既往研究发现25个胚系变异与成人弥漫性胶质瘤有关，其中一些变异随后被证明与特定亚型的胶质瘤有关。

本研究采用1320例胶质瘤病例和1889名对照作为发现集、799例胶质瘤病例和808名对照作为验证集。依据IDH突变、TERT启动子突变和1p/19q共缺失进行胶质瘤分型。对照集与验证集均采用Logistic回归测试变异与每一亚型的关联，取5x10^-8全基因组p值阈值进行meta分析。结果：在IDH突变胶质瘤中，2号染色体D2HGDH基因内及附近发现9个变异具GWAS显著意义；通过1p/19q状态进一步分层，D2HGDH中的一种变异在IDH突变、非共缺失胶质瘤中具有显著意义。通过TERT深入分层，在IDH突变、TERT突变和1p/19q共缺失的胶质瘤中，第7号染色体FAM20C基因附近一个变异GWAS具有显著意义。在20号染色体上RTEL1附近的GMEB2基因上或附近发现36个变异在IDH野生型胶质瘤中GWAS具有显著意义。

这项研究仍有局限：一些胶质瘤亚型中，小样本量限制了发现GWAS检测效力较小变异的能力；由于样本量有限，p值阈值被放宽到5x10^-⁶、meta分析的p值阈值设置为全基因组水平5x10^-8等。

胶质瘤胚系变异的发现有助于理解胶质瘤是如何发生的，并为病因学研究开辟了新的途径。

【刘志强，万大海】

5.FGFR3-TACC3融合的胶质瘤的临床、分子和放射学特征

Clinical, molecular, and radiomic profile of gliomas with FGFR3-TACC3 fusions

Anna Luisa Di Stefano, Alberto Picca, Edouard Saragoussi, Franck Bielle, Francois Ducray ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1614–1624, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa121

FGFR3-TACC3（F3T3）基因融合是指成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）酪氨酸激酶结构域的编码基因与编码转化酸性卷曲螺旋（TACC3）结构域的基因融合到同一个阅读框中，在脑胶质瘤的发生率约为3%。为了进一步明确F3T3阳性患者的临床分子病理特征，作者收集了1162例患者的信息（图1），使用RT-PCR和免疫组化的方法检测F3T3基因融合，采取随机对照实验进行历史性队列研究探索F3T3融合患者的临床、分子病理以及影像学改变等，再通过前瞻性队列研究进行验证。FGFR3组化方法检测F3T3阳性患者的敏感性和特异性分别是100%和86%，表明FGFR3组化可以用来筛选F3T3阳性患者；通过对1162例患者的分子病理学特点进行相关性分析，发现F3T3融合伴随着频繁的MDM2和CDK4扩增，并且是预后良好的独立预测因素。接着，作者通过对26例F3T3阳性患者和52例匹配的阴性患者术前的MRI进行双盲分析，发现F3T3阳性患者瘤体边界模糊，有明显的印象学特征。最后，作者结合临床、分子病理和影像学检查建立了Cox回归模型，发现F3T3融合病例的临床、分子病理以及影像学特征可以很好的预测患者的生存期。

【钞敏】

6.HER2抗体偶联物可控制血源性异种移植模型中乳腺癌脑转移瘤的生长，其通过血-肿瘤屏障的渗透性与被动标记物无关

HER2 antibody-drug conjugate controls growth of breast cancer brain metastases in hematogenous xenograft models, with heterogeneous blood–tumor barrier penetration unlinked to a passive marker

Brunilde Gril, Debbie Wei, Alexandra S Zimmer, Christina Robinson, Imran Khan ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1625–1636, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa118

HER2阳性乳腺癌脑转移常伴随着认知功能减退，大多患者预后欠佳。作者采用HER2阳性细胞系JIMT-1（ER-）和SUM190（ER+）进行左心室注射建立血源性移植瘤模型，所有模型根据给药类型分为3组：非靶向HER2组、HER2组（3mg/kg）、HER2组（1mg/kg），所有模型均每周一次腹腔内注射给药。本文首先在体外验证了JIMT-1和SUM190细胞对bHER2-ATC的敏感性，接着作者在心室内注射JIMT-1细胞10天后给予药物治疗，发现bHER2-ATC可以显著抑制颅内转移灶的生长，在心室内注射SUM190细胞21天后给药，发现bHER2-ATC（3mg/kg）治疗组的脑转移瘤有减少的趋势。为了进一步明确药物对肿瘤的抑制作用，作者进行了Ki67和caspase3染色发现bHER2-ATC治疗可以显著抑制肿瘤细胞生长（P=0.04/JIMT-1，P＜0.001/SUM190）。最后，作者发现bHER2-ATC在颅内转移灶摄取的中位数分别是4-6%/JIMT-1和7-17%/SUM190，通过体外血肿瘤屏障模型分析发现，bHER2-ATC通过被内皮细胞胞饮而发挥抗癌作用，揭示了药物作用的潜在新机制。

【钞敏】

7.欧洲遗传血统与儿童室管膜瘤发病风险相关

European genetic ancestry associated with risk of childhood ependymoma

Chenan Zhang, Quinn T Ostrom, Helen M Hansen, Julio Gonzalez-Maya, Donglei Hu ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1637–1646, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa130

室管膜瘤是一种常见于儿童的中枢神经系统肿瘤。人们已经观察到该病基于不同种族/族群的发病率差异，其中具有欧洲血统的个体风险最高。虽然人们推测遗传因素在一定程度上促成了这些差异，但迄今为止还没有此类调查研究。来自加州大学旧金山分校的研究人员希望寻找欧洲裔血统高低程度是否与美国人群的室管膜瘤发病风险有关。

在这项针对加州人口的病例对照研究中，共纳入了327例不同种族的儿童，并以1970年数据作为对照。作者评估了欧洲裔、非洲裔和美洲印第安裔在混血的西班牙裔和非裔美国人中的比例，并使用全基因组数据评估了非西班牙裔白人受试者中的欧洲裔血统比例。作者还分析了来自美国中央脑肿瘤登记处（CBTRUS）的种族/族群室管膜瘤分层发病率数据。结果表明，相比于非西班牙裔白人，非裔美国人和美洲印第安裔儿童的室管膜瘤发病率分别降低33%和36%。全基因组分析数据表明，欧洲裔血统比例每增加20%，室管膜瘤发病率提高1.31倍。此外，东欧裔血统与非西班牙裔白人和西班牙裔人室管膜瘤风险增加有关。这项研究表明，室管膜瘤不同种族间发病风险的差异是不同人群基因组重排的结果，强烈提示了未来对相应区域的关联性进行研究的必要性。

【王元】

8.弥漫性内生性脑桥胶质瘤的MR影像学特征及其与总生存率的关系：来自国际DIPG注册中心的报告

MR imaging features of diffuse intrinsic pontine glioma and relationship to overall survival: report from the International DIPG Registry

James L Leach, James Roebker, Austin Schafer, Joshua Baugh, Brooklyn Chaney ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1647–1657, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa140

脑干弥漫性肿瘤的预后一直极差。影像学在明确DIPG诊断、排除其他诊断、指导活检方面等具有重要意义。为了提高人类对DIPG的认识，欧洲成立了国际DIPG登记处（IDIPGR）。到目前为止，IDIPGR已经从15个国家的115个参与机构登记了1032名患者。在IDIPGR队列中247名受试者的部分影像学结果已被报道。本文报告了对IDIPGR中可用的全部病例的影像学特征分析，以及总体生存率（OS）和组蛋白突变状态的相关性。

在中央影像学中心，两位神经放射科医生对400例当地医院诊断为DIPG的患者的MRI的图像进行评估。研究人员同时评估了两名神经放射科医生评价的一致性、组蛋白状态与OS的相关性。结果表明，在诊断DIPG时，当地医院诊断和中心影像学诊断的不一致性为9.5%，表明需要对前瞻性试验进行中央影像学确认。单变量分析提示诸多影像学特征与OS较短相关，包括肿瘤向脑桥外延伸、肿瘤体积增大、影像可见强化或坏死、弥散受限和远处播散病变。在多变量分析中，化疗、年龄和远处病变播散是OS的重要预测因子。但是，H3基因野生型/突变型在OS方面没有差异。与组蛋白状态相关的唯一影像学特征是桥脑纤维中存在界限不清的信号。

【王元】

NEUROIMAGING

1.多参数MRI用于早期鉴别免疫检查点抑制剂治疗复发性胶质母细胞瘤的治疗反应

Multiparametric MRI for early identification of therapeutic response in recurrent glioblastoma treated with immune checkpoint inhibitors

Joseph Song, Priyanka Kadaba, Amanda Kravitz, Adilia Hormigo, Joshua Friedman ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1658–1666, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa066

弥散和灌注MRI量化后的生理变化指标已显示出在预测胶质母细胞瘤患者接受细胞毒性治疗的疗效反应方面实用价值。作者的目的是研究免疫检查点抑制剂治疗后弥散和灌注的定量变化是否可以预测复发胶质母细胞瘤患者6个月无进展生存期。本回顾性研究的纳入标准为：（1）确定为应用免疫检查点抑制剂治疗的复发性胶质母细胞瘤患者；（2）可以确定获得免疫检查点抑制剂治疗前后的弥散及灌注磁共振图像；（3）免疫检查点抑制剂治疗后至少随访6个月。在匹配MRI参数后，根据增强肿瘤的目标体积计算rADC、Ktrans、Ve、Vp和rCBV的平均值。在6个月的随访中使用iRANO标准明确患者是否为稳定/改善或疾病进展的状态。在符合纳入标准的19例患者中，平均随访7.8±1.4个月，免疫检查点抑制剂治疗后6个月确定12例肿瘤进展，7例治疗缓解。仅rADC变化与治疗反应相关。有治疗反应的患者（6/7）rADC升高，而有肿瘤进展的11/12患者存在rADC降低（P=0.001）。rCBV、Ktrans、Vp和Ve的变化与6个月治疗效果并不相关。对于复发性胶质母细胞瘤的患者，在免疫检查点抑制剂治疗后的最初6个月内，rADC的变化在区分有治疗反应和疾病进展方面很有意义。

【翟玉龙】

2.MRI弥散成像能否预测复发胶质母细胞瘤对贝伐单抗的反应：对EORTC-26101试验数据的重新分析结果

Validation of diffusion MRI phenotypes for predicting response to bevacizumab in recurrent glioblastoma: post-hoc analysis of the EORTC-26101 trial

Marianne Schell, Irada Pflüger, Gianluca Brugnara, Fabian Isensee, Ulf Neuberger ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1667–1676, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa120

本研究验证了之前提出的MRI弥散数据能否能作为复发胶质母细胞瘤接受贝伐单抗（BEV）治疗效果的预测性影像标志物。

贝伐单抗的III期临床试验显示其未能延长胶质母细胞瘤患者的生存，因此找出能预测药物使用效果的标志物就成为研究热点。我们分析了随机前瞻性II/III期临床试验EORTC-26101的数据验证之前提出的标志物ADC_low（增强肿瘤体积的高斯曲线平均ADC值）能否预测药物疗效。

在前瞻性随机临床II/III期临床试验EORTC-26101中的596名患者中有396名（66%，BEV组242名，非BEV组154名）符合分析条件，具有结构和弥散MRI序列。我们采用生物标志物阈值模型评价ADC_low值的预测功能，采用多变量Cox回归分析评估ADC_low值预测生存期的功能。发现ADC_low与PFS（[HR]=0.625，P=0.007）和OS（HR=0.656，P=0.031）均相关，但ADC_low和治疗方法疗效预测没有显著关系（PFS：P=0.865；OS：P=0.722）。ADC_low对生存的预测意义独立于流行病学、临床和肿瘤的分子特征（OS：P≤0.02；PFS：P≤0.01）。标志物阈值模型显示ADC_low预测总生存期的理想界值为1241*10⁶mm²/s。贝伐单抗组中位生存期ADC_low≥1241者为10.39个月，ADC_low<1241者为8.09个月（P=0.004）；非贝伐单抗组中位生存期ADC_low≥1241者为9.80个月，ADC_low<1241者为7.79个月（P=0.054）。

我们的研究显示之前提出的ADC_low可以作为复发胶质母细胞瘤使用贝伐单抗的预测性标志物的作用是不正确的，ADC_low是复发胶质母细胞瘤患者的独立预测预后的标志物。

图：贝伐单抗治疗组（左）合非贝伐单抗治疗组（右）中ADC_low值高和低的患者总生存期Kaplan-Meier曲线（上一行）和无进展生存期Kaplan-Meier曲线（下一行）。ADC_low值高于界限者PFS和OS均显著长于ADC_low值低于界限的患者。无论在使用还是没使用贝伐单抗的组中都可以看到这种现象，因此在EORTC-26101试验中ADC_low值是预后标志物而非预测治疗效果的标志物。

【林毅】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1.海马放射治疗剂量参数预测长期神经认知结局：一项年轻脑肿瘤患者前瞻性试验的成熟数据

Hippocampal radiotherapy dose constraints for predicting long-term neurocognitive outcomes: mature data from a prospective trial in young patients with brain tumors

Jayant S Goda, Debnarayan Dutta, Uday Krishna, Savita Goswami, Vikas Kothavade ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1677–1685, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa076

减少治疗引起的长期后遗症是肿瘤患者制定最佳治疗方案的重要目标。长期以来，保护长期神经认知功能（NCF）仍是肿瘤患者的一个极其重要的终点。已知放疗是神经认知功能受损的一个关键因素。海马被认为是神经认知功能的所在地。在脑放射治疗期间避免海马可能有助于保护神经认知的各个领域。本研究的目的是通过测量不同的神经认知参数，得出海马放射治疗剂量参数，以保护年轻脑肿瘤患者的神经认知功能。

前瞻性收集48例接受立体定向适形放射治疗（SCRT）（剂量54Gy，30f）的残留/进展的良性或低级别儿童和青少年脑肿瘤患者，分别在SCRT前和6个月、2、3、4和5年进行神经心理学评估。所有的神经认知评估都是由一位神经心理学专家完成的。根据RTOG图谱绘制海马。

共纳入48例患者，中位年龄为13岁（8-17岁）。次全切26例（54%），部分切除或活检22例（46%）。中位随访时间86月（61.4-98.1个月）。最后随访48例患者均无局部疾病进展。5年局部控制率为98%，总生存率为100%。双侧海马平均体积为4.35c.c（范围：2.12-8.41），右、左海马平均体积分为2.24和2.11c.c。颅咽管瘤是最常见的组织学亚型。接受SCRT后3年和5年观察到在左侧海马接受平均剂量分别为30.7 Gy（p=0.04）和31 Gy（p=0.04）的患者的平均全面智商（FSIQ）得分下降>10%。当左海马接受大于32Gy的剂量，在5年时，平均表现智商（PQ）得分下降>10%（p=0.03）。放疗剂量或右侧海马体的剂量与言语商无显著相关性。多变量分析显示年龄<13岁和左海马剂量＞30Gy是5年时FSIQ下降的独立预测因子（p=0.03，p=0.04）。

本研究的关键点：（1）患有良性和胶质瘤的儿童和年轻患者在治疗后生存时间长。（2）海马高剂量放疗可能导致长期的神经认知障碍。（3）左侧海马的平均剂量<30Gy可作为实用的剂量参数，以防止长期的神经认知功能下降。

临床前和很少的前瞻性临床研究表明，海马回避可作为一种保护某些神经认知功能如记忆的策略。大部分的临床工作来自于接受全脑放疗的成年患者或接受适形放疗的成年胶质瘤患者，研究了不同的记忆亚域。然而，接受脑部放疗的儿童更容易出现神经认知障碍。放疗与儿童智商发育之间的相互作用尚不很清楚。目前的研究主要着眼于神经认知亚领域在儿童和青少年中的应用，如全量表（FSIQ）、言语（VQ）、表现（PQ）和记忆（MQ），患有脑瘤的儿童和青少年迄今尚未被研究。本研究表明海马剂量与上述神经认知功能有关。海马剂量越大，上述亚领域的下降越大。因此，减少海马放射剂量至关重要。建议左海马平均剂量≤30Gy作为保护智商的剂量参数。

【冀培刚】

2.新辅助化疗在转移性髓母细胞瘤中的作用：一项92例儿童的对比研究

Role of neoadjuvant chemotherapy in metastatic medulloblastoma: a comparative study in 92 children

Léa Guerrini-Rousseau, Rachid Abbas, Sophie Huybrechts, Virginie Kieffer-Renaux, Stéphanie Puget ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1686–1695, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa083

髓母细胞瘤是儿童中最常见的恶性脑肿瘤之一，既往研究证实了对髓母细胞瘤患者进行术前化疗的可行性，但其收益和风险尚未得到评估。

本研究回顾性对比了2002-2015年间在法国Gustave Roussy的92例转移性髓母细胞瘤的两种治疗策略：（1）诊断后直接手术治疗（A组，n=54）；（2）卡铂或基于依托泊苷的新辅助化疗后行手术治疗（B组，n=38）。两组的其他治疗基本相似。

结果显示：B组的肿瘤全切除率显著高于A组（93.3% vs 57.4%，P=0.0013），且B组的术后并发症、化疗副作用、局部复发率并未增多。新辅助化疗后B组所有病人肿瘤大小均有缩小，同时4/38的病人有远处复发。对19对匹配的肿瘤（化疗前后）进行组织学检查显示，即使在新辅助化疗后肿瘤增殖减少，但组织学诊断仍可行且准确。5年无进展率和总生存率两组大致相当。纵向的神经心理学数据显示B组病人智力更好（智商测试平均值高6点）。

因此，本研究认为对于转移性髓母细胞瘤，术前化疗是一种安全、有效的治疗策略，可提高肿瘤全切除率、改善神经心理预后，且不影响生存时间。

【敬财，林晓宁】

3.缓释干扰素α-2b治疗无法切除或复发的颅咽管瘤患者的II期试验研究:一项儿童脑肿瘤联盟的报告

Phase II study of peginterferon alpha-2b for patients with unresectable or recurrent craniopharyngiomas: a Pediatric Brain Tumor Consortium report

Stewart Goldman, Ian F Pollack, Regina I Jakacki, Catherine A Billups, Tina Y Poussaint ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1696–1704, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa119

颅咽管瘤是一类罕见的主要发生于儿童的脑肿瘤，目前标准治疗为手术全切除或部分切除后放疗。由于肿瘤临近包括视交叉的重要神经结构，无论哪种治疗方法都会带来严重的永久的对行为、学习和内分泌功能的损害。因此迫切需要发现一种安全和有效的治疗方法。

儿童脑肿瘤联盟开展了一项多中心针对儿童和青少年无法切除或复发的颅咽管瘤的2期临床试验（PBTC-039）。从2013年12月到2017年11月，共有19名患者（中位年龄13.1岁，2-25岁）参加了试验，分为两组：仅接受过手术治疗后化疗（组1）和放疗后化疗（组2）。18名患者（8名男性，10名女性）采用每周皮下注射缓释干扰素α-2b治疗，最长达18个疗程（108周）。治疗耐受性良好，无4级或5级毒性反应。组1中7名患者有2名（28.6%）肿瘤出现部分反应，但只有一名患者反应持续超过3个月。组2中11名患者没有客观影像学反应，中位无进展生存期为19.5个月。

结论：缓释干扰素α-2b代替或者接续放疗治疗在儿童和青少年复发颅咽管瘤患者中耐受良好。虽然本研究样本量较小，客观肿瘤缩小率也有限，但无进展生存的结果令人鼓舞，值得进一步研究。

图：A、B、C：用药前矢状位T1、T2和T1增强影像显示鞍上伸展至三脑室的病变；D、E、F：用药后肿瘤缩小。

【林毅】

LETTERS TO THE EDITOR

1.关于“脑转移瘤临床试验标准化脑肿瘤成像方案的共识建议”的来信

Letter regarding “Consensus recommendations for a standardized brain tumor imaging protocol for clinical trials in brain metastases”

Estanislao Arana, Leoncio A Arribas

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Page 1705, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa176

我们阅读了Kaufmann等人的“脑转移瘤临床试验标准化脑肿瘤成像方案的共识建议”，非常赞同将IR-GRE（电离辐射梯度回忆回波）序列替换为3D TSE（涡轮自旋回波）T1的建议。但是，我们强烈反对他们对3T成像的建议，原因如下：

1.系统综述表明，在临床结果方面，3T并不优于1.5T。仅在3T时检测到一小部分非常小（<5毫米直径）的转移，而在>5毫米的病灶中没有发现差异。根据神经肿瘤学脑转移指南中的反应评估，这5毫米是可测量疾病的大小限制。

2.即使在立体定向放射外科手术之前的临床实践中，尽管3T描绘了大量脑转移瘤，但没有统计学意义。遗憾的是，这超出了本信参考文献的限制，但有研究比较了1.5T的不同3D序列。

3.1.5T成像在放射肿瘤学治疗计划中更加稳健，因为3T成像可能会增加失真。放射外科计划的质量保证措施通常必须非常严格，但3T成像更是如此。

关于正电子发射断层扫描成像，我们必须强调对氨基酸正电子发射断层扫描的谨慎；在最近的系统评价中，他们的准确性并不优于FDG。而且上述定制的单一放射疗法在转移性肿瘤中的表现不如在原发性脑肿瘤中的表现。

【韩俐莹】

2.关于脑肿瘤成像协议-脑转移评论的回信

Response to Letter to Editor

Timothy J Kaufmann, Marion Smits, Jerrold Boxerman, Raymond Huang, Daniel P Barboriak ...

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1706–1707, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa202

我们感谢Drs. Arana和Arribas对我们的脑肿瘤成像协议-脑转移（BTIP-BM）的兴趣、仔细阅读和提出的问题。他们提出的问题集中在3T相对1.5 T在放射外科、临床结果、疗效评估中的影响。

BTIP-BM共识的主要目标是为临床研究人员提供一套成像方案，作为脑转移临床试验的指导。BTIP-BM方案专门用于诊断和反疗效评估，放射治疗并不在BTIP-BM协议的范围之内。

由于我们完全接受没有多中心临床试验会要求仅使用3T，因此我们纳入了我们认为完全可接受的1.5T方案。Drs. Arana和Arribas参考了Wardlaw等人的系统综述，认为3T在临床基础上并不优于1.5T。然而，这篇综述评估了150篇包含多种中枢神经系统病理的论文，从我们对其eTable 1的回顾来看，其中只有两篇论文（发表于2002年和2003年）专门研究了脑转移的解剖成像，这两篇论文都发现3T有“更好的检测”或“更高的对比度”。

尽管Drs. Arana和Arribas正确地指出根据RANO-BM指南小于5毫米的脑转移并不认为是可测量的病变，但是RANO-BM指南是允许使用层厚达5毫米的影像设备。鉴于立体定向放射外科作为一种主要的治疗方式的出现，在未来几年发现小的病灶可能会很重要。我们的BTIP-BM协议提供了进一步的指导，试图提高脑转移试验中获得的影像学数据的一致性和质量。

对于疗效评估的评论，特别是无症状患者中放射坏死与肿瘤进展的鉴别，我们同意这是一个具有挑战性的诊断问题，需要临床知识和临床影像学解释，但这远远超出了BTIP-BM协议的范围。此外，虽然许多“先进的”成像技术，包括DCE-MRI和一些类型的PET成像显示出前景，但它们通常缺乏多中心试验验证和/或不容易用于所有的参与临床试验的中心。我们非常欢迎对其他一些先进成像技术的进一步研究和验证。

【张韫泽】

3.对DEPOSEIN研究持有的疑问

DEPOSEIN: Take with a grain of salt

Akhil Shivaprasad, Prashant Rai, Bhanu Gogia, Ivo W Tremont-Lukats

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1708–1709, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa181

在DEPOSEIN（NCT01645839）研究中，与单独系统治疗相比，应用鞘内脂质体联合系统方案治疗乳腺癌软脑膜转移瘤，显著延长了软脑膜转移瘤相关无进展生存期。DEPOSEIN在努力、设计、方法和透明度方面取得了相当的成就。作者简要地指出了选择、不平衡和反应评估方面的问题，但问题仍在于细节。在此，我们对研究方法和阳性P值背后的证据强度进行讨论。

1. 尽管进行了随机化，DEPOSEIN仍有很高的偏倚风险。基线协变量失衡比预期的更为明显；而且是广泛存在的（共发现了十个不平衡的协变量），而且对对照组影响更大。对照组中较好的ECOG评分和较低的神经功能障碍表明隐藏的分配顺序存在缺陷。此外，由于没有有效的记分卡，以及缺乏中央成像检查来缩小认知偏差，治疗反应评估的偏差风险是真实存在的。所以说选择偏差破坏了DEPOSEIN中的随机化。在随机对照试验中，这种弱点是致命性的。

2. DEPOSEIN的临床疗效何时及如何确定? 两个月后，对照组的LM-PFS率下降了46%，实验组仅下降了20%。四个月后，这一差异消失了（对照组为32.5%，实验组为30.6%）。因此，LM-PFS的统计学意义可能是由于入组后两个月内对照组进展速度更快、更高。累积危险度函数可以支持这个观察。最后，如何看待P值为0.04? 假设偏倚不影响研究，这个P值和LM进展导致的死亡风险的降低支持显著但不确切的治疗效果。如果使用LM-PFS汇总数据计算出贝叶斯因子为5.42，大致表明该证据较为模棱两可。这对患者和临床医生有切实意义吗?对OS甚至PFS难以产生良好的影响，答案尚待商榷。

【翟玉龙】

4.鞘内化疗的益处有多大意义？

DEPOSEIN—how meaningful was the benefit from intrathecal chemotherapy?

Emilie Le Rhun, Michael Weller, Marie Cecile Le Deley

Neuro-Oncology, Volume 22, Issue 11, November 2020, Pages 1710–1711, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa195

我们感谢Shivaprasad及其同事对DEPOSEIN试验1的兴趣。我们的同事（1）解决了表1中总结的研究组之间的不平衡;（2）质疑了组间结果差异的临床相关性。

在相对较小的研究和高度复杂的临床环境（如软脑膜转移）中，研究组的不平衡是不可避免的。正如CONSORT声明2所述，基线特征的任何差异都是偶然的，而不是偏倚。按照建议，我们没有提供基线差异的显著性检验，只评估观察到的基线差异可能是偶然发生的概率。在目前的情况下，唯一的显著性差异与HER2状态有关（p=0.045），因为其他p值：分化不良p=0.20，T1-T3VST4 p=0.42，N0-N1VSN2-N3 p=0.50，先前CNS放疗 p=0.25，脑转移p=0.13，ECOG 0组VS1组VS2-3组0.35，p=0.14，神经功能缺损无VS较重VS其他p=0.14。此外，不平衡本身并不是一个主要的问题，除非有明确的证据表明一个研究组的预后因素不平衡。对于HER2状态这一点尚待澄清，其不平衡充其量也是适度的，但初步证据表明，这种不平衡有利于对照组。

我们的同事怀疑“分配顺序的隐藏有缺陷”。研究人员不知道随机分组名单，只有申办方研究单位的工作人员知道，该单位通过了ISO9001认证，并已成功通过法国监管机构的审核。最后，我们进行了预先指定的敏感性分析，调整了潜在的混杂因素（软脑膜转移诊断时的ECOG表现状态、系统治疗的既往方案、HER-2状态和诊断时软脑膜转移的CSF细胞学阳性）。在调整后分析中，估计的治疗效果更大。

我们对最初研究中DEPOSEIN试验的局限性进行了广泛的讨论。但这仍是多年来唯一的随机试验。众所周知无进展生存获益可能具有中等的总体临床相关性，但软脑膜转移相关的无进展生存仍然是评估局部治疗获益的一个有意义的结局参数，而且生活质量评估支持我们的结论。此外，我们相信我们的结果支持继续探索蛛网膜下腔作为一个重要的治疗干预腔，在分子突变的患者群体中使用比阿糖胞苷更好的药物。

最后，临床试验应根据设计和实施时的科学和知识状况来判断。毫无疑问，未来软脑膜转移的试验可能受益于进行和分析DEPOSEIN过程中遇到的挑战和不足。

【冀培刚】

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