EDITORIALS 

Stemming the growth of pediatric gliomas through histone modification 

Daniel W Fults

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 341–342, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa302

组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase, HDAC) 是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。而组蛋白的去乙酰化则发挥相反的作用。近年，HDAC抑制剂已成为肿瘤靶向治疗研究的新热点。

H3K27M突变在DIPGs患者中是致命的并且缺乏有效的治疗方法。

H3K27M突变如何促进DIPGs和其他类型肿瘤的生长，一直是科学界研究的热点。从组蛋白H3中去除K27并用蛋氨酸残基替换，对甲基化和乙酰化抵抗，可能会改变许多细胞生长相关调控基因的转录。组蛋白修饰治疗DMG的希望来自于一个筛选DMG细胞生长抑制化合物的项目，研究发现，最有希望的候选药物是panobinostat，它是一类抑制HDAC的药物，催化组蛋白中赖氨酸结合乙酰基的清除。抑制HDACs的天然产物是20世纪70年代被发现的，临床上，1990年首次应用曲古抑素治疗真菌感染。而帕诺比诺司他在儿童DMG患者中的临床试验目前也正在进行中，但疗效尚未确定。

华盛顿大学Vitanza教授等人认识到HDAC抑制剂的潜力，预测了正在进行的panobinostat试验的优缺点，并检测了各种HDAC抑制剂对DMG细胞系的生长抑制作用，这些细胞系是从移植的肿瘤中获得的，移植前这些患者未给予治疗。他们发现两种制剂quisinostat和romidepsin在培养中均能诱导细胞凋亡，并抑制小鼠皮下移植瘤的生长。研究人员比较了药物治疗前后DMG细胞的转录谱，发现组蛋白修饰可以诱导基因表达的广泛变化。

正如Vitanza及其同事所做的，设计准确的临床前药物检测方法对HDAC抑制剂尤其重要。人类基因组编码18种不同的HDAC，它们在不同的组织中表达不同。HDACs还可以使非组蛋白脱乙酰化，这一事实扩大了其不可预测的副作用范围。

此外，赖氨酸残基的乙酰化可以改变同一组蛋白上不同赖氨酸的甲基化状态，进一步改变基因转录。HDAC抑制剂具有美好的治疗前景，但尚需要解决一些棘手的问题。例如，帕诺比诺司他、奎诺司他和罗米肽是抑制HDAC的广谱药物，但选择性的HDAC抑制剂是否比这些药物更加有效？一般来说，增加药物特异性可以减少毒副作用。开发选择性的HDAC抑制剂具有挑战性，因为HDAC催化活性位点的结构非常相似。组蛋白调控位点的氨基酸替换如何改变肿瘤细胞对HDAC抑制剂的反应？DMG中常见的H3K27M突变发生在甲基化位点，因此似乎不太可能影响乙酰化或肿瘤对HDAC抑制剂的敏感性。

最后，HDAC抑制剂的治疗效果还受到血脑屏障渗透性差的限制。Vitanza及其同事发现，在原位小鼠模型中，全身给药后，quisinostat和romidepsin并没有到达移植的DMG肿瘤内部。他们推测，将HDAC抑制剂与氯毒素等易于透过血脑屏障的分子结合，可以避免药物传递问题。

总之，尽管存在这些障碍，但组蛋白修饰已经给我们带来了希望。

【刘明松，杨建凯】

2.靶向磷脂代谢治疗胶质母细胞瘤

Targeting phospholipid metabolism for glioblastoma therapy 

Tianzhi Huang, Shi-Yuan Cheng

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 343–344, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa309

在此期《神经肿瘤学》，Yi等介绍：PTRF表达的增加与胶质瘤患者的预后较差相关，揭示了PTRF介导磷脂代谢重构，导致GBM肿瘤细胞增殖和免疫抑制。他们证明了PTRF与GBM脂代谢之间的关系，发现PTRF过表达的GBM细胞中，胞质磷脂酶A2（cPLA2）蛋白显著升高并且提高了cPLA2蛋白的稳定性，导致了cPLA2活性的增加，从而使细胞的内吞和代谢能力增加，促进了GBM细胞的增殖和免疫抑制，表明了cPLA2是一个有吸引力的治疗靶点。

事实上，cPLA2抑制剂AACOCF3（抑制ATP合成的药物，可减少异种移植瘤的生长，增强GBM异种移植瘤中CD8+肿瘤的浸润）抑制PTRF介导的磷脂重编程，抑制胞吞作用、ATP产生和GBM细胞增殖。但目前已知AACOCF3和二甲双胍都不能有效穿越血脑屏障。

代谢重塑是癌症的重要特征之一，脂膜重塑是支持能量需求的重要代谢途径。抑制cPLA2是一个新的治疗靶点。然而，cPLA2的稳定性和活性由PTRF控制，PTRF表达通过EGFR/PI3K/AKT通路控制的。由于EGFR扩增/突变是GBM中常见的事件，因此有必要确定EGFR基因组畸变与cPLA2的关系。针对EGFR的单一疗法一直很差，且未能阻止GBM进展，联合疗法可能有助于克服抗EGFR疗法的耐药性。

总之，癌症代谢正在成为限制GBM侵袭性的一个潜在目标。进一步了解上游基因突变与PTRF/ cPLA2介导的脂质重构之间的联系，将为提高恶性GBM的疗效提供新的协同靶向策略。

3.重塑胶质母细胞瘤（GBM）的外照射疗法：“旧束，新技巧”

Reimagining external beam radiotherapy for glioblastoma: “old beam, new trick” 

Peter Mathen, DeeDee K Smart

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 345–346, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab008

STUPP方案问世后，GBM的治疗鲜有进展。多数临床试验着眼于复发GBM的治疗，并未试图在早期改善治疗疗效。目前肿瘤学领域广泛探索尖端技术、新型药物和重离子治疗等的应用，大多也是致力于晚期难治性疾病，且花费大，疗效不确定，普及率低。Almahariq等人的“脉冲放疗（PRT）治疗新诊断GBM”，是一个单中心、单臂的前瞻性临床试验。过去GBM放疗的常规方案是总剂量60Gy，2Gy/次，5次/周，共30次，6周完成。Almahariq等将单次2Gy剂量分解成10次0.2Gy的脉冲治疗，每次间隔3分钟，治疗时间约40分钟/人/天。理论上0.2Gy是一个阈值，超过这个阈值，共济失调毛细血管扩张突变激酶（ATM）激活，DNA修复受到影响。PRT的目标是，对于进入细胞周期的细胞（活跃增殖的GBM细胞），诱导足够的DNA断裂，造成致命损伤，但不足以激活DNA修复，同时保护大部分静止态的正常组织细胞群。该研究不仅证明了这种外照射新技术在GBM患者中的可行性，而且可改善预后，同时降低对神经认知功能和生活质量的影响。其重要性在于修改现有的、已普及的放疗技术的实施策略，该技术不需要新的授权或监管部门批准，多数现有设备均能实现。具有经济上的可行性和放射肿瘤中心实践的可扩展性。他们的结果为进一步大型前瞻性随机临床试验奠定了基础。另外，该研究也提供了一个重要的原则证明，脉冲放疗在其他疾病中也可能获益，值得进一步探索。

【李佩静】

4.替莫唑胺无效吗——间变性少突胶质瘤CODEL试验初期结论

Early results from the CODEL trial for anaplastic oligodendrogliomas: is temozolomide futile? 

Andrew B Lassman, Timothy F Cloughesy

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 347–349, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab006

自20世纪90年代以来，因替莫唑胺（TMZ）比 PCV方案具有更好的耐受性，1p19q共缺失间变性少突胶质细胞瘤(AOTs)患者的化疗（CT）方案选择从PCV转向TMZ。从2000年代中期开始，因早期放疗（RT）会引起远期认知功能损伤，延期RT并选择TMZ化疗成为首选方法。

但CODEL试验初期结果表明单独应用TMZ疗效不佳。该实验将AOT患者随机分为单纯TMZ组、单纯RT组、RT联合TMZ组，通过比较发现单纯TMZ组无进展生存率（PFS）显著低于其它组。对于该结果，研究者考虑到有异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型可能假阴性或者1p19q共缺失可能存在假阳性等多种因素影响，但该试验早期结果表明在统计学上不存在单独使用TMZ优于其他组的可能性。

因此，如以疗效为首要目标，现有数据最支持RT前或后联合PCV的治疗方案。但依既往文献研究的分析结果，如以耐受性或依从性作为首要目标，有证据支持TMZ单药治疗方案。也许RT、TMZ和PCV现在已过时，但我们期待新的治疗方法。

图一：TMZ作为首选方案治疗AOTs的研究

【白皓，万大海】

5.如何对发育中的大脑进行放射治疗

Radiation therapy to the developing brain: advanced technology is ready for robust optimization parameters 

Stephanie Perkins, Sahaja Acharya

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 350–351, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab007

随着治疗技术的进步，大多数儿童脑瘤患者获得治愈并成为长期幸存者。长期的治疗会对他们的学业表现、行为和成年后独立生活的能力产生负面影响。放射治疗对接受全脑放射治疗的幼儿和儿童的认知能力有显著影响。减少影响认知能力的策略包括在适当的情况下不进行颅脊髓放射治疗，减少颅脊髓剂量，使用适形放射治疗并优化剂量以减少放射到正常结构。

曾荫权及其同事回顾性评估认知表现与脑结构辐射剂量之间的关系，以评估辐射剂量学预测认知结果的指标。在他们对56名接受放射治疗的儿童脑肿瘤患者的研究中，右侧颞叶平均剂量与全智商（FSIQ）下降密切相关。此外，幕上剂量与处理速度和工作记忆的下降有关，而海马与语言理解能力的下降密切相关。

强调儿童的大脑与成人的不同是很重要的。在婴儿期和儿童期，髓鞘形成在整个大脑有进行性的进展，从小脑等后部结构开始，并进一步向前发展。最后完成髓鞘形成的区域是颞叶和额叶。考虑到大脑是一个不断进化的动态器官，对大脑的结构变化及其功能后果进行更深层次的生物学理解是很重要的。虽然海马体被认为是一个重要的回避结构，但可能还有其他结构对儿童学习有重要贡献，如胼胝体和额叶白质。

以现有技术来实现最佳剂量治疗需要知道对一个特定的病人来说最佳的剂量是什么样子。其中的一个挑战在于，如何开发出一种稳健预测认知结果的模型，将年龄、性别、后颅窝综合征、听力损失和脑积水等重要的临床因素纳入其中。另一个挑战在于准确识别对儿童认知至关重要的结构。

尽管面临挑战，但目前已经认识到大脑不是一个同质单位。深入了解大脑结构的生物学和功能以及它们对辐射的脆弱性，将能够设计出导致最少附带损害的治疗方案，并有希望减轻认知障碍。

【翟玉龙】

MEETING REPORT

1.胶质母细胞瘤免疫治疗的特殊挑战——来自神经肿瘤学和非神经肿瘤学免疫治疗专家的讨论。2019年SNO肿瘤免疫治疗智囊团会议报告

Unique challenges for glioblastoma immunotherapy—discussions across neuro-oncology and non-neuro-oncology experts in cancer immunology. Meeting Report from the 2019 SNO Immuno-Oncology Think Tank 

Pavlina Chuntova, Frances Chow, Payal B Watchmaker, Mildred Galvez, Amy B Heimberger ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 356–375, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa277

肿瘤免疫治疗近年来取得了显著进展，2015年至今，FDA批准了50多种一线或二线的免疫治疗，包括免疫检查点阻断抗体、嵌合抗原受体介导T细胞（CAR-T）和T细胞双特异性抗体（BiTE）。虽然许多癌症受益于免疫治疗，但脑部肿瘤如胶质母细胞瘤却是例外。因此，深入研究恶性胶质瘤对免疫治疗抵抗的机制、探索将来的应用方案就极其重要。2019年SNO年会期间举行了肿瘤免疫治疗智囊团会议。神经肿瘤、神经外科、神经影像、医学肿瘤学和肿瘤免疫学领域的学者参加了讨论。会议侧重于肿瘤微环境、髓细胞、T细胞功能障碍、细胞工程和转化等主题，这些都是原发性脑肿瘤关键和独特的挑战。该文总结了此次会议相关的讨论和关键信息，这些信息可能会为合作推进神经肿瘤的免疫治疗提供理论基础。

【徐锦芳】

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

1.通过靶向抑制HDAC在弥漫性中线胶质瘤模型中实现最佳治疗

Optimal therapeutic targeting by HDAC inhibition in biopsy-derived treatment-naïve diffuse midline glioma models 

Nicholas A Vitanza, Matt C Biery, Carrie Myers, Eric Ferguson, Ye Zheng ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 376–386, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa249

包括弥漫性原发性桥脑胶质瘤（DIPGs）在内的弥漫性中线胶质瘤（DMGs），预后不佳，一般确诊后的5年生存率不到2%。因为局部放射治疗后缺乏有效的进一步临床治疗，其中位生存期（OS）仅为11个月。由于其位于脑干的关键位置，DIPG不能手术切除，很多患者都是通过影像学进行诊断。既往学者们主张不进行DIPG活检，因为病理无法改变治疗以及预后。相关病理组织的缺乏，阻碍了对其生物学特性的研究和相关临床前模型的建立。仅在过去的十来年里， 从尸检获得的标本才为DIPG的生物学研究奠定了基础。近年，有研究表明，大多数DIPGs和所有DMGs都存在基因突变，这些突变可以改变表观遗传调控组蛋白尾端（H3K27M）表达。H3 K27M的表达导致组蛋白乙酰化增加，并伴随着H3 K27甲基化的减少。有学者研究发现，通过使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）Panobinostat可以进一步增加这种病理组蛋白乙酰化，这已在一些临床前DMG模型研究中显示出一定的效果。然而，许多HDACi制剂对DIPG细胞毒性的确切机制尚未完全清楚。Lin GL和Srivatsan SR研究发现，应用Panobinostat治疗可导致代谢紊乱和转录组失调。考虑到其临床可用性和临床前疗效，Panobinostat正在进行几个DIPG的临床试验。组蛋白去乙酰酶（HDACs）通过酶切去除组蛋白乙酰基来调控基因表达；尽管HDACi在临床前研究中对多种癌症都有效，但它对正常组织也有一定的影响。本文作者在其之前的研究中，用Panobinostat治疗儿童的难治性实体瘤，其中三分之一的儿童出现了3-4级的血小板减少症。另外，在其他临床前/临床研究中，还有一些HDACi被证实存在与Panobinostat相似的细胞毒性，但毒性更小。因此，它们对DMG细胞毒性的潜在机制需要进一步的研究。本研究中，作者利用创新性的模型来探究HDACi对DIPG具有细胞毒性，展示了Quisinostat和Romidepsin在体内的疗效。此外，作者团队使用基因表达分析描述了最优选的HDAC抑制标记物。

本文中的研究强调了来源于未经治疗模型的实用性；证实了Quisinostat和Romidepsin在体内实验的有效性；阐明了HDAC抑制剂导致DMG细胞死亡的潜在机制和/或生物标志物；并强调了对血脑屏障通透性高、有效治疗肿瘤的药物需求。

【杨松，杨建凯】

2.PTRF/Cavin1通过稳定cPLA2重塑胶质母细胞瘤磷脂代谢促进肿瘤增殖并抑制免疫应答

PTRF/cavin-1 remodels phospholipid metabolism to promote tumor proliferation and suppress immune responses in glioblastoma by stabilizing cPLA2 

Kaikai Yi, Qi Zhan, Qixue Wang, Yanli Tan, Chuan Fang ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 387–399, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa255

研究表明PTRF水平的升高与胶质瘤患者的预后恶化相关，PTRF触发的脂质重塑是由cPLA2介导的，在GBM细胞中，PTRF过表达通过促进cPLA2蛋白的稳定性提高而增加其酶活性。

实际上，PTRF可能重新编程了GBM细胞的磷脂组成：PTRF增加GBM中溶血磷脂酰胆碱（LPC）的水平，促进LPC介导的膜流体增加，提高GBM细胞的内吞能力。PTRF-cPLA2脂质重构通路调节GBM线粒体呼吸和细胞增殖：Slatter等人发现cPLA2具有一种此前未被认识到的代谢生物学功能，即通过介导PC向LPC转变，增加游离脂肪酸（FFA）含量，调节线粒体能量的产生。

后续实验发现，PTRF-cPLA2脂质重构通路在GBM中促进肿瘤增殖和抑制免疫应答：在GBM异种移植瘤和颅内肿瘤小鼠模型中，抑制cPLA2活性可阻止肿瘤增殖，并阻止PTRF诱导的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞减少。此外，cPLA2抑制剂（AACOCF3）和二甲双胍联合使用可以逆转PTRF-cPLA2脂质重塑通路在GBM中的作用。

3.表皮生长因子受体作为胶质母细胞瘤对多巴胺受体D2抑制剂反应的分子标志

Epidermal growth factor receptor as a molecular determinant of glioblastoma response to dopamine receptor D2 inhibitors 

Yuyu He, Jie Li, Tomoyuki Koga, Jun Ma, Sanjay Dhawan ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 400–411, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa188

针对目前正在进行的探索抑制多巴胺受体2（DRD2）对胶质母细胞瘤（最常见的原发性脑肿瘤）疗效的临床试验，Clark C. Chen等研究了这种疗效的潜在分子因素。研究者主要使用了癌症基因组图谱（TCGA）的胶质母细胞瘤数据库和其他已发表的mRNA数据分析DRD2和EGFR的表达谱。使用患者来源的异种移植（PDX）胶质母细胞瘤模型确定了对DRD2抑制剂的体外和体内反应。对来源于ONC201治疗后患者的胶质母细胞瘤样品进行免疫组化实验来证实验结果。研究者对来自独立患者队列的临床胶质母细胞瘤标本进行分析后发现，EGFR和DRD2 mRNA表达呈负相关，表明这些蛋白介导的信号传导具有重叠功能。在独立的PDX胶质母细胞瘤细胞系中，高EGFR表达与对DRD2抑制剂（包括氟哌啶醇和ONC201）的体内和体外低反应性相关。此外，异常的EGFR、EGFR vIII激活抑制了胶质母细胞瘤对ONC201的敏感性。DRD2的表达与多巴胺合成以及多巴胺分泌的限速酶的表达呈正相关，表明自分泌DRD2信号途径所发挥的作用。对接受ONC201治疗的患者（n=15）的标本进行分析显示，EGFR染色强度与临床反应呈负相关。高EGFR表达和低EGFR表达患者的中位生存期分别为162天和373天（p=0.037）。这些研究表明EGFR高表达是胶质母细胞瘤对DRD2低反应的决定性因素，这一发现将为未来的临床试验设计提供参考。

【赵吉星】

4.胶质母细胞瘤的功能连接（functional connectivity, FC）影响总生存率

Functional connectivity within glioblastoma impacts overall survival 

Andy G S Daniel, Ki Yun Park, Jarod L Roland, Donna Dierker, James Gross ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 412–421, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa189

胶质母细胞瘤（GBM，WHO IV级）由于其细胞增生和浸润的异质性，在MR影像上有不同的表现。因此，神经血管单元相关的功能连接（FC）可能在不同程度上存在于肿瘤内。我们推测GBM中FC的强度可以预测总生存率。研究者在新发GBM患者中使用预定义的FC感兴趣区域（ROI）来观察肿瘤内FC的出现情况，与静息状态功能MR影像做比较，并分析其与生存率预后的关系。 共有57例GBM患者（平均年龄57.8±13.9岁）纳入此研究。结果发现，不能在传统结构图像上识别的功能连接的体素（voxel），可常规在肿瘤内发现，且与肿瘤大小没有显著相关性。在已有生存期数据的患者中（n=31），即使考虑了临床和人口统计学的协变量，GBM肿瘤内更强的FC网络与更好的总生存率相关。这些发现表明，胶质母细胞瘤内存在功能完整的区域，而FC的维持程度可能具有预后价值并为治疗计划提供参考。

【徐锦芳】

5.在自发性脑胶质瘤犬中对流增强传递IL13RA2和EPHA2受体靶向细胞毒素治疗的I期试验

Phase I trial of convection-enhanced delivery of IL13RA2 and EPHA2 receptor targeted cytotoxins in dogs with spontaneous intracranial gliomas 

John H Rossmeisl, Denise Herpai, Mindy Quigley, Thomas E Cecere, John L Robertson ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 422–434, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa196

目前白介素13受体α2（IL13RA2）和ephrin A型受体2（EPHA2）受体是有吸引力的治疗靶标，在约90％的犬和人神经胶质瘤中表达，而在正常脑组织中不存在。使用较早一代基于IL-13的细胞毒素进行的临床试验在人脑胶质瘤中显示出令人欣慰的临床效果，但同时也面临着对流增强投递（CED）方法相关的技术障碍。在本研究中，分别通过CED对患有颅内神经胶质瘤的犬局部给药靶向IL13RA2和EPHA2受体的IL-13突变以及基于Ephrin-A1（EFNA1）的细菌性细胞毒素，以评估其安全性和初步疗效。该实验完成了细胞毒素混合物的持续瘤内给药，中位靶标覆盖率为70％（范围为40-94％）。对于目标体积（中位数为0.099μg/mL），细胞毒素在0.012-1.278μg/mL的剂量范围内耐受良好，且没有发现剂量限制性毒性。在50％（8/16）的狗中观察到客观的肿瘤反应，其中最多可减少94％的肿瘤体积，其中每个剂量组中至少有一只狗>0.05μg/mL。这项研究提供了临床前数据，这些数据是针对人类多受体靶向治疗方法的临床转化基础。

【赵吉星】

6.TGF-β1通过改变miRNAs加工处理和MGMT表达调节胶质母细胞瘤对替莫唑胺的耐药性

TGF-β1 modulates temozolomide resistance in glioblastoma via altered microRNA processing and elevated MGMT 

Er Nie, Xin Jin, Faan Miao, Tianfu Yu, Tongle Zhi ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 435–446, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa198

替莫唑胺（TMZ）广泛应用于治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM）。然而，40%的胶质瘤患者表现出对TMZ耐药。MGMT高表达是耐药最直接的机制--MGMT能够特异性修复烷化剂损伤。与MGMT高表达患者相比，MGMT低表达患者对TMZ化疗表现出更佳优良的疗效。MGMT表达的调控涉及多种因素，包括miRNA、转录因子、组蛋白乙酰化和启动子甲基化。卵泡抑素样蛋白1（FSTL1）的3'UTR端的一个外显子区含有miR-198前体，即FSTL1可作为miR-198前体在K-同源型剪接调节蛋白（KSRP）的调节下衍生出 miR-198。miR-198在人脑胶质母细胞瘤组织中表达下调。高表达的miR-198通过结合MGMT的3′-UTR可降低细胞MGMT表达水平，从而增强TMZ敏感性；而FSTL1通过提高MGMT水平，增强TMZ抗性。在表皮角质细胞中，转化生长因子β1（TGF-β1）可通过抑制KSRP的表达来关闭miR-198的表达。但是，TGF-β1对替莫唑胺耐药性的作用机制尚不清楚。

南京医科大学第一附属医院尤永平教授团队对此开展了一系列研究：通过免疫印迹法和免疫荧光法检测KSRP的分布情况；通过微阵列分析来比较经TGF-β1处理组和未处理组中细胞内长链非编码RNA（lncRNAS）的表达水平；通过RNA免疫沉淀法验证RNAs和KSRP之间的关系；随后，建立原位异种移植瘤模型和皮下异种移植瘤模型来确定TGF-β1在替莫唑胺耐药性中的作用。其研究结果表明，TGF-β1的过表达会增加MGMT启动子低甲基化胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺的耐药性。虽然TGF-β1治疗通过调控miR-198的表达，降低了细胞内MGMT表达水平，但是TGF-β1的上调却并没有影响神经胶质瘤细胞中KSRP的表达。研究者进一步明确了TGF-β1通过Smad信号传导上调了两种特征性lncRNA（H19和HOXD-AS2）的表达。H19和HOXD-AS2表现出与KSRP的竞争性抑制，阻止KSRP与初级miR-198的结合，从而降低了miR-198的表达。所以HOXD-AS2或H19的上调会明显增加MGMT的表达和对替莫唑胺的耐药性。最后，作者发现替莫唑胺治疗对TGF-β1或lncRNA低表达的病人更有益处。

总之，该研究揭示了TGF-β1赋予肿瘤对替莫唑胺耐药性的潜在机制，发现替莫唑胺与TGF-β抑制剂的组合可以作为胶质母细胞瘤的新型有效治疗方法。

图1. TGF-β1影响KSRP、FSTL1和lncRNAs的结合。（A，B）微阵列分析用于比较lncRNA表达水平。（C）lncRNAs在D54和P-GBM2细胞中的重叠。（D）GBM细胞中H19和HOXD-AS2表达的QRT-PCR分析。（E）Smad2/3的WB分析、H19和HOXD-AS2的qRT PCR分析。（F）用抗KSRP抗体对D54细胞进行co-IP分析。（G，H）使用KSRP抗体进行RIP分析。（I）用KSRP抗体（绿色）对GBM细胞进行免疫荧光检测。

CLINICAL INVESTIGATIONS

Pulsed radiation therapy for the treatment of newly diagnosed glioblastoma 

Muayad F Almahariq, Thomas J Quinn, Jessica D Arden, P T Roskos, George D Wilson ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 447–456, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa165

PRT是一种低剂量率放疗，一些临床前模型和回顾性系列报道发现PRT可有效控制肿瘤和保护正常组织。本研究是单臂的、前瞻性评估PRT治疗新诊断GBM疗效的临床试验。2013-2017年间共纳入年龄为18-70岁的初治GBM患者20例，均接受最大安全范围切术或活检，术后5周内予以PRT联合替莫唑胺（TMZ）同期化疗，和TMZ维持治疗6周期。放疗采用容积调强技术：60Gy/30天，2Gy/天，0.2Gy/次，10次，每次间隔3分钟。使用HVLT-R和EORTC QLQ-C30问卷监测神经认知功能（NCF）和生活质量（QoL）2年。中位随访时间21个月，中位无进展生存期和中位总生存期（mOS）分别为10.7和20.9个月。2年OS率是45%。通过与一个接受标准放疗的队列（n=32）进行比较，两组基线无显著差异，PRT显著延长初治GBM患者总生存（mOS：20.9 vs. 14个月，P=0.042）。NCF和QoL无明显下降。本研究仅出现1例3度急性放疗相关疲劳；常见的2度急性毒性反应包括恶心（15%）、脱发（15%）、认知障碍（15%）。PRT治疗初治GBM疗效好，副作用可控，对神经认知功能和生活质量没有显著影响。值得进行大型前瞻性临床试验进一步验证其疗效。

【李佩静】

2.CODEL研究初步结果分析——新诊断1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤的RT、RT+TMZ和TMZ治疗的Ⅲ期研究

CODEL: phase III study of RT, RT + TMZ, or TMZ for newly diagnosed 1p/19q codeleted oligodendroglioma. Analysis from the initial study design 

Kurt A Jaeckle, Karla V Ballman, Martin van den Bent, Caterina Giannini, Evanthia Galanis ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 457–467, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa168

CODEL是一项针对新诊断1p/19q共缺失少突胶质细胞肿瘤患者的前瞻性分析研究。

该研究选取了新诊断1p/19q共缺失的WHO Ⅲ级间变性少突胶质细胞肿瘤的成人患者36例进行随机分组：A组，RT（5940cGy，分33次）；B组，RT+TMZ，随后辅以TMZ（5/28方案，12个周期）；C组，单用TMZ（5/28方案，12个周期）。研究将C组和A、B组进行比较，采用Kaplan-Meier方法评估OS和PFS，并计算中位生存期和相应的CI；用卡方检验评价治疗组之间3级以上不良事件比例的差异等。结果：在平均7.5年的临床随访中，接受TMZ治疗的患者有83.3%进展，而接受RT治疗的患者进展为37.5%。因疾病进展导致病人死亡的病例C组（25%）高于A+B组（16.7%）；C组和A+B组的OS在统计学上没有差别。在以IDH和RT治疗状态为协变量的Cox回归模型中调整IDH状态（突变/野生型）后，未接受RT治疗的患者PFS仍然较短。A、B和C三组发生3级以上不良事件的发生率分别为25%、42%和33%。各组的神经认知功能下降与治疗后三月基线相比没有明显差别。

根据该研究的结果，可以发现与接受RT患者相比，单独使用TMZ治疗PFS显著降低。RTOG 9402和EORTC 26951两个临床研究显示在RT基础上添加PCV可以提高患者的存活率。因此重新设计的CODEL研究，终止单纯TMZ组，修正为RT+PCV和RT+TMZ的疗效和副作用的比较。综合的相关分子病理分析，希望确定该疾病不同亚群预后新的治疗靶点。

仅接受TMZ患者3年和5年的PFS率分别为50%和33%，而接受RT（A+B）患者为83%和56%。TMZ单独治疗的患者的中位无进展生存期（2.9年）明显短于RT（A+B）治疗的患者。

【刘志强，万大海】

3.替莫唑胺剂量-密度方案联合拉帕替尼治疗复发性低级别和间变性幕上、幕下、脊髓室管膜瘤的Ⅱ期临床研究

A phase II study of dose-dense temozolomide and lapatinib for recurrent low-grade and anaplastic supratentorial, infratentorial, and spinal cord ependymoma 

Mark R Gilbert, Ying Yuan, Jimin Wu, Tito Mendoza, Elizabeth Vera ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 468–477, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa240

最近CERN开展了一项剂量-密度给药的TMZ联合Lapatinib的前瞻性II期临床试验，通过靶向室管膜瘤中未甲基化的O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子状态的同时增加ErbB2和ErbB1表达。目前，对于复发性室管膜瘤，没有标准的治疗方案；并且，由于其罕见性，以往也未进行过前瞻性临床试验。

该项实验对18及18岁以上的进行性或间变性室管膜瘤患者，给予剂量-密度TMZ同时联合使用Lapatinib：以中位无进展生存期（PFS）为观察指标；以六个月和十二个月为节点观察PFS和患者表现；使用MD安德森脑肿瘤/脊髓瘤症状评估表进行评估。

结果显示：50例患者其中III级20例、II级16例、I级8例，中位年龄43.5岁，卡氏评分中位数90分，中位复发数2次；25例椎管内、15例有小脑幕上、8例小脑幕下肿瘤、2例转移性疾病，接受治疗后，中位PFS为7.8个月，6个月和12个月的PFS率分别为55%和38%，2个症状完全缓解，6个症状部分缓解；症状评估显示，大多数患者，中度至重度疼痛和其他的疾病相关症状减少。

本项目研究的重点有以下两个：

1. 这是首个针对成人室管膜瘤的前瞻性临床试验。

2. 该研究达到了其控制肿瘤反应和延缓肿瘤生长的治疗目标。

综上所述：TMZ剂量-密度方案联合常规剂量Lapatinib用药治疗复发性室管膜瘤，具有灵活性，能长期控制并改善疾病的相关症状，是一种可供选择的治疗方案。

【程传东】

4.海马保护-全脑放疗（HA-WBRT）治疗脑转移瘤保护神经认知功能：一项II期单盲随机试验

Hippocampal avoidance whole-brain radiotherapy without memantine in preserving neurocognitive function for brain metastases: a phase II blinded randomized trial 

Wen-Chi Yang, Ya-Fang Chen, Chi-Cheng Yang, Pei-Fang Wu, Hsing-Min Chan ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 478–486, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa193

WBRT是脑转移瘤的标准治疗，辐射至海马区，导致认知功能下降。该研究评估HA-WBRT对神经认知功能的保护作用。2015年3月至2018年12月间，共招募受试者65例，随机分配到HA-WBRT组（n=33）和C-WBRT组（n=32）。主要研究终点是治疗后4个月HVLT-R延迟记忆下降情况。中位随访时间12.4个月，HA-WBRT和C-WBRT组在治疗后4个月时HVLT-R延迟记忆较基线的平均变化分别为-8.8％和+3.8％（P=0.313）。治疗后6个月时，与C-WBRT组相比，HA-WBRT组的HVLT-R回忆总分变化具有获益趋势（P=0.079）。HA-WBRT组HVLT-R识别指数（P=0.019）和记忆得分（P=0.020）的变化显著优于C-WBRT组。两组间TAT-A、TAT-B和COWA在任何时间点的变化均无明显差异。两组患者的颅内无进展生存和总生存无显著差异。需要补充的是，美金刚，一种NMDA受体拮抗剂，NRG-CC001 III期临床试验报道，与HA-WBRT联合，对神经保护具有协同作用。但本研究开展时，美金刚不纳入医保、普及率低。因此，本研究并未涉及该药物。另外，本研究中HA-WBRT的获益程度不如NRG-CC001明显，其原因可能就是没有联合使用美金刚。接受不联合美金刚的HA-WBRT可以有效保留患者治疗后6个月的记忆力，且不影响生存和颅内疾病进展。

【李佩静】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1.脑瘤患儿放疗后的智力变化影响：哪部分大脑结构最重要？

Intellectual changes after radiation for children with brain tumors: which brain structures are most important? 

Derek S Tsang, Laurence Kim, Zhihui Amy Liu, Laura Janzen, Mohammad Khandwala ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 487–497, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa217

本研究的目的是评估不同颅内结构的辐射剂量对脑瘤儿童智力功能改变的影响。作者评估了2005-2017年间接受治疗的脑瘤儿童，包括各时段的神经心理学评估和详细的剂量数据。通过知觉推理指数（PRI）、加工速度指数（PSI）、语言理解指数（VCI）和工作记忆指数（WMI）测试了智商的各维度。采用多变量线性混合效应模型对终点进行建模，将放疗时的年龄和不同大脑区域的剂量作为固定效应和患者特异性随机截点。

本研究共纳入69例患者，其中56例接受放射治疗。中位神经心理随访时间为3.2年。右侧颞叶平均剂量与全智商（FSIQ）下降密切相关；平均剂量每增加一个灰色点，每年减少0.052个FSIQ值。幕上脑50%剂量与PSI和WMI下降相关。左右海马50%剂量分别与VCI下降密切相关。脑室-腹腔分流使FSIQ降低10个点。

本研究报道了特定大脑区域的剂量测量与智力结果之间的联系，在放疗计划中建议回避相关结构。这些模型可以帮助临床医生预测放疗后神经认知的变化，并指导最佳放疗方案的选择。

LETTERS TO THE EDITOR

1.关于消除神经肿瘤工作环境中偏见的展望

A broad perspective on evaluating bias in the neuro-oncology workplace 

Priya Kumthekar, Erin M Dunbar, Katherine B Peters, Priscilla K Brastianos, Alyx B Porter

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 498–499, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa286

医学在过去的一个世纪里有了很大的进展。隐性的偏见主导着我们的现代医学文化，这种隐性偏见导致薪酬、晋升、资金、认可、领导任命以及导师人际关系方面的不平等。最终，造成职业满意度下降、过早退出职场、倦怠和负面情绪困扰。消除少数群体所面临的隐性偏见对于实现公平和公正的医学文化至关重要，我们仍在努力实现医务工作者的公平。

神经肿瘤女性委员会（WiN.）成立于2018年，旨在推动女性在神经肿瘤学领域的事业发展，WiN.的第一个倡议是调查SNO成员经历的偏见。结果表明 ：男性和女性都经历过类似的偏见，不止存在性别偏见，许多偏见表现为错过学术机会、工资差异、倦怠和缺乏指导。同时提出了倦怠和受到偏见可能是相互关联的。WiN.提出许多举措，以减轻各种形式的偏见，包括致力于领导、获奖者、课程负责人和学会会议特邀演讲人的性别平等。但调查存在一定的局限性，包括应答者偏差、范围不足和无法检查偏差的影响。

在WiN.的基础上，成立了SNO女性和多样性委员会，旨在消除各种偏见，维护组织成员的多样性，发挥多样性的优势。

图1：偏见的类型。

【段厚州，万大海】

2.放线菌素D分子与SOX2高迁移率基团结构域的亲水部分对接

The actinomycin D molecule docks to a hydrophilic section of the SOX2 high-mobility group (HMG) domain 

Steven Lehrer, Peter H Rheinstein

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 500–501, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa299

通过高通量筛选，Taylor等人鉴定了放线菌素D（ACTD）对12株患者来源的胶质瘤干细胞样细胞（GSC）具有细胞毒性。在2个复发的胶质母细胞瘤（GBM）患者源性模型中，ACTD治疗显著减缓了肿瘤生长。ACTD在体内外均特异性下调人干细胞转录因子SOX2的表达。为了证实这些结果，作者进行了分子靶点研究。

作者使用了AutoDock Vina为对接研究扩展的程序。与分子对接软件AutoDock 4相比，AutoDock Vina实现了大约两个数量级的加速，同时也显著提高了结合模式预测的准确性。

UCSF Chimera 1.14用于分子可视化。ACTD分子来自PubChem C62H86N12O16。人干细胞转录因子SOX2的HMG box DNA结合域的溶液结构保存在RCSB蛋白数据库。ACTD在所谓的HMG结构域主翼亲水性区域的谷氨酰胺区域内停靠。

人类SOX2基因位于第3号染色体q26.3-27位，编码长约317个氨基酸的蛋白质。SOX2是SOX家族转录因子中的一员，已被证明在哺乳动物发育的许多阶段发挥着关键作用。该蛋白家族共享一个高度保守的核酸结合结构域，HMG box结构域，包含大约80个氨基酸。HMG可与RNA和DNA序列结合。ACTD停靠的25个残基与这些核信号直接相邻。ACTD通过与其中一种蛋白结合而抑制转录，从而干扰其稳定性。

SOX2表达的失调与癌症的发展有关。SOX2基因位点扩增和升高SOX2表达影响肿瘤进展。SOX2控制癌细胞的增殖、上皮间质转化、迁移、侵袭、转移、癌球和集落形成、肿瘤启动、肿瘤干细胞形成以及对凋亡和治疗的抵抗等多种特征。

ACTD目前用于治疗儿童肾母细胞瘤和横纹肌肉瘤，绒毛膜癌和低风险的妇女妊娠滋养细胞瘤。对于大部分对替莫唑胺无效的GBM患者，ACTD治疗可能是一种新的治疗方式。进一步探索性研究是必要的。

【翟玉龙】

3.成人胶质母细胞瘤：神经肿瘤学会（SNO）和欧洲神经肿瘤学会（EANO）关于当前治疗和未来发展方向的共识回顾

Glioblastoma in adults: a Society for Neuro-Oncology (SNO) and European Society of Neuro-Oncology (EANO) consensus review on current management and future directions 

Antonio José Vargas López

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 502–503, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa287

我们饶有兴趣地阅读了Wen等人撰写的题为“成人胶质母细胞瘤：神经肿瘤学会（SNO）和欧洲神经肿瘤学会（EANO）关于当前治疗和未来发展方向的共识回顾”的文章。该文综述了胶质母细胞瘤的治疗现状，尤其是关于最新的治疗方法和辅助治疗等。

然而，我们认为有关再次手术在复发胶质母细胞瘤中的作用被明显低估了，该文对其作用的判定可能不够确切。

该文详细介绍了治疗复发胶质母细胞瘤的各种可选方法，如贝伐单抗、亚硝脲、再次替莫唑胺化疗、再次放疗、及免疫治疗等。尽管如此，其大多对生存率或生活质量没有表现出显著的改善。我们感到遗憾的是，除了这些方法之外，再次手术的作用在“复发胶质母细胞瘤”这一标题下只有非常简短的讨论。

接下来，我们总结一些与挽救性再次手术的作用相关的内容。

目前的文献证实，相当比例的复发高级别胶质瘤患者（约10%-30%）适合接受挽救性再次手术治疗。包括Meta荟萃分析在内的许多文献都提示再次手术能有效的延长某些特定患者的生存期。

我们同意作者的观点，即挽救性再次手术的最大程度获益与是否全切有关，但这只是回顾性经验。复发胶质母细胞瘤是否再次手术也不能只依靠经验，要基于是否有机会获得大部分切除（GTR），即切除95%以上MRI的T1增强区域。因此，有一个经验丰富的肿瘤专科神经外科医生进行仔细的放射影像学分析非常必要。

术中神经电生理监测和术中唤醒技术的发展可以让累及功能区的复发胶质瘤得到安全的大部分切除（GTR）。5-ALA荧光辅助手术对复发性胶质瘤的治疗很有意义，因为它能帮助鉴别手术及放疗治疗后肿瘤复发的范围。

除了解剖因素，KPS评分>70、前次治疗与此次复发的时间间隔6个月以上，也是确定挽救性再次手术是否有指征的关键。

胶质母细胞瘤局部复发导致新的神经功能障碍或难治性癫痫可能也是手术指征。

我们坚定的认为，解剖和放射影像学上是否可切除以及临床相关的病情分析，需要神经肿瘤MDT团队的多学科讨论，从而为每个病人做出个性化的最适当的决定。神经外科医生还应参与每3个月对患者进行的临床和影像学随访。

对复发肿瘤的病理分析能提供非常有用的信息，包括治疗反应、鉴定预后相关生物标志物以及胶质母细胞瘤免疫微环境特征等，这些信息对于后续治疗非常重要。

如果发现胶质母细胞瘤进展，是否使用贝伐单抗治疗需要权衡利弊。因为除了出血和血栓形成的风险外，贝伐单抗用药史是手术的禁忌证。它在血管形成作用中的残留效应可能持续4周以上。如果考虑手术，这个时间可能会有很大影响。即使我们严格停药4周，贝伐单抗用药后伤口感染和脑脊液漏的风险也会增加。因此，对于复发胶质母细胞瘤，如果有考虑再次手术的话，采用贝伐单抗治疗要谨慎。

胶质母细胞瘤是一种极具挑战性的疾病。对新诊断胶质母细胞瘤的治疗已有共识，但是对复发的处理仍缺乏共识。以往研究表明，挽救性再次手术可提高复发胶质母细胞瘤的生存率。因此，我们认为该文应该对再次手术的基本原理、适应证和效果进行更详细的分析。

【徐锦芳】

4.最大范围切除，同时最大限度地降低胶质瘤患者神经系统疾病的风险：将此手术目标转化为肿瘤功能临床结果的一种新分级标准

Maximizing extent of resection while minimizing the risk of neurological morbidity in glioma patients: a novel grading scale to translate these surgical goals into a merged onco-functional clinical outcome 

Jasper Kees Wim Gerritsen, Arnaud Jean Pierre Edouard Vincent, Steven De Vleeschouwer

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 504–505, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa288

本文回顾了SNO（神经肿瘤学会）和EANO（欧洲神经肿瘤学会）关于成年胶质母细胞瘤患者当前治疗和未来方向的共同共识。Dr. Wen及其同事在 “外科治疗” 一章中指出： “胶质母细胞瘤手术的目标应该是在可行的情况下完全切除增大的实体瘤块。” 为了实现这一目标，共识强调：当前的标准手术辅助手段包括使用解剖学和功能MRI数据库的立体定位导航系统，术中MRI、超声、术中功能监测以及荧光染料5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）以可视化重要肿瘤组织，以上手段越来越多地被用于改善和扩大切除范围，同时减少新的神经功能缺损的风险。同时该共识总结到：“预防新的永久性神经功能缺损比最大限度地扩大切除范围更为重要，因为胶质母细胞瘤不能单靠手术治愈，同时要认识到并考虑到最大程度安全切除的好处。”

【赵吉星】