伴CDKN2A纯合性缺失的IDH突变型星形细胞瘤一例（神经病理系列二十三）---浙二神外周刊（第361期） - 脑医汇 - 神外资讯

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前言

神经病理是临床诊断，尤其是神经肿瘤诊断的最重要一环。根据神经病理的最终诊断结果决定下一步治疗方案。近年来，随着分子病理及基因检测的不断开展和深入，中枢神经系统病理诊断的更新也越来越快。如2021年底出版的第5版CNS WHO分类，增加了22种肿瘤新类型，修订了13种肿瘤的命名，其主要变化是分子诊断的权重更大，强调整合诊断和分层报告的重要性。因此，需要我们不断学习，与时俱进，提高诊断水平，以便更好地治疗病人。我院病理科自2011年起成立中枢神经病理亚专科，现有亚专科组成员8名，其中副主任医师3名，主治医师2名，住院医师3名。已开展神经病理相关的组织学、特殊染色、免疫组织化学及分子病理学（FISH、测序、甲基化检测等）。借助长期的临床实践，并于2011年和美国UCLA神经病理团队建立了联合会诊平台，不断交流合作，积累了丰富的经验。从第339期开始我们报道由浙大二院病理科神经病理团队汇总的系列病例，以期和大家充分交流讨论。欢迎大家批评指正。

病史简介

患者，女，41岁，因“右下肢麻木伴头痛1月”入院。

患者1月前自感右下肢麻木，伴有前额部及眼部胀痛，较剧，伴呕吐1次，呕吐物为胃内容物。自服“散利痛”后缓解，外院头颅MRI提示：右侧颞部占位，脑膜瘤待排。为求进一步诊治来我院就诊。

术前检查结果：我院头颅MRI增强扫描提示右侧颞叶囊实性占位，弥漫性星形细胞瘤可能（图1A-C）。

图1：术前头颅MRI：右侧颞叶囊实性占位，约5.4cm×7.2cm×4.5cm（左右×前后×上下），增强后轻度不均匀强化及条片状强化，邻近脑室脑池脑沟变窄、推移（A）；T1WI上为稍低信号（矢状位B. 冠状位C）。

诊治经过

入院完善相关检查后，行右侧颞叶病损切除术，术中见肿瘤呈灰黄色囊实性肿物，鱼肉样，深及脑室，分离肿瘤边界后全切肿瘤。患者术后恢复良好。

病理诊断

大体检查：右颞顶肿瘤：破碎灰白灰黄组织二块，1*1*0.2cm。

显微镜检查：肿瘤细胞在脑组织中呈浸润性生长，未见明确坏死及血管增生（图2A），肿瘤细胞密度中等，背景轻度水肿（图2B），细胞胞浆丰富、粉染（图2C），核轻度多形性，未见明确核分裂像（图2D）。

图2.肿瘤显微镜下特点：肿瘤细胞浸润性生长（A），细胞密度中等，背景轻度水肿（B），细胞胞浆丰富、粉染（C），核轻度多形性，未见明确核分裂像（D）。

免疫组化结果（图3A-F）：GFAP +，Olig-2 +，Nestin +，NF可见阳性纤维，Syn +，IDH1（H09）+，ATRX 缺失，CD34 示血管，BRAF（VE1）-，H3 K27M -，H3 K27Me3 存在，Ki-67 约5% +，P53 +。

图3. 免疫组化结果：肿瘤细胞GFAP阳性（A），Olig-2阳性（B），IDH1(H09) 阳性（C），ATRX 缺失（D），P53阳性（E），Ki-67表达较低，5%（F）。

分子病理结果：IDH1外显子4突变型（R132H）（SANGER测序法）（图4A）；IDH2外显子4野生型（SANGER测序法）；MGMT启动子甲基化（MSP-荧光探针法）；TERT启动子野生型（SANGER测序法）；不符合1p/19q杂合性共缺失；符合CDKN2A基因纯合性缺失（图4B）。

图4.分子检测结果：SANGER测序法示IDH1 R132H 突变（A），FISH检测呈CDKN2A纯合性缺失（B）。

最终诊断：（右颞顶）星形细胞瘤，IDH 突变型，CNS WHO 4级。

讨论

弥漫性胶质瘤是成人常见且侵袭性强的原发性脑肿瘤。根据2021年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统（CNS）肿瘤分类指南（第5版）（以下简称WHO CNS 5），依据异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase, IDH）突变和1p/19q共缺失情况，将成人型弥漫性胶质瘤分为三组：星形细胞瘤，IDH突变型；少突胶质瘤，IDH突变和1p/19q共缺失；及胶质母细胞瘤，IDH野生型^[1,2]。IDH突变型星形细胞瘤是指一类存在IDH1或IDH2突变，伴ATRX缺失，和/或TP53突变，及缺少1p/19q共缺失的弥漫浸润性胶质瘤。根据其组织学形态及相应的分子改变可依次分为CNS WHO 2级、3级和4级。

IDH突变型星形细胞瘤通常携带TP53和ATRX的功能缺失突变^[3]。ATRX编码一种必需的染色质结合蛋白，其缺乏与表观遗传失调和端粒功能障碍有关。特别是，ATRX突变诱导异常的端粒维持机制，即端粒的选择性延长。ATRX突变及端粒选择性延长与编码端粒酶催化成分的TERT基因启动子激活突变是互斥的^[4]。TERT启动子突变在IDH突变型星形细胞瘤较少见。ATRX缺失与普遍的基因不稳定性有关，这在某些情况下会诱导p53依赖性细胞死亡。因此，弥漫星形细胞瘤中的TP53突变可能使肿瘤细胞在ATRX丢失的情况下存活。MGMT启动子的甲基化在IDH突变的星形细胞瘤中也比较常见。MGMT编码DNA修复蛋白，可去除DNA前体中鸟嘌呤O6位的诱变烷基，从而减弱某些烷化剂的治疗效果^[5]。然而，MGMT启动子甲基化的预测作用可能仅限于MGMT所在10号染色体单拷贝缺失的肿瘤（如IDH野生型胶质母细胞瘤）。

与2016年CNS WHO相比，WHO CNS 5中的星形细胞瘤，IDH突变型有两个重要改变：1.“胶质母细胞瘤”不再用于CNS WHO 4级的IDH突变型星形细胞瘤。胶质母细胞瘤，IDH野生型和CNS WHO 4级的星形细胞瘤，IDH突变型形态学上有重叠，鉴别依据IDH是否突变。2.CDKN2A/B纯合性缺失状态引入IDH突变型星形细胞瘤分级标准。弥漫浸润性星形细胞胶质瘤，伴IDH1或IDH2突变；出现微血管增生或坏死或CDKN2A/B纯合性缺失，或这3种特征的任意组合，即为CNS WHO 4级，而诊断CNS WHO2或3级的IDH突变型星形细胞瘤需缺乏CDKN2A/B纯合性缺失^[1,2]。

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/2B（CDKN2A/B）是位于9号染色体p21带相近的2个基因，编码细胞周期素依赖性激酶抑制剂2A或2B，均为抑癌基因^[6]。CDKN2A或CDKN2B位点的纯合缺失可改变其抑制功能，导致肿瘤细胞不受控制的增殖^[6]。CDKN2A/B纯合缺失可通过FISH、定量PCR、MLPA、微阵列或NGS等方法检测。

多项回顾性研究表明，CDKN2A/B纯合缺失与IDH突变型星形细胞瘤患者的生存期缩短相关，且其存在与WHO 4级临床行为相对应^[7-11]。IDH突变型星形细胞瘤中，CDKN2A/B纯合性缺失和CDK4扩增均与预后不良相关，且该肿瘤还显示出较低水平的全体基因组DNA甲基化（G-CIMP-low）^[12]。随后研究进一步证实CDKN2A/B纯合缺失在WHO 2级和3级IDH突变型星形细胞胶质瘤中可作为独立预后标记，与较短生存期有很强的相关性^[11,13,14]。最近的一项研究表明，在单变量分析中，CDKN2A/B纯合缺失与WHO 2-4级IDH突变型星形细胞瘤的不良预后密切相关^[13]。特别是，组织学3级IDH突变型星形细胞瘤，与WHO 4级肿瘤相似^[13]。在IDH突变型星形细胞胶质瘤中，CDKN2A/B纯合性缺失在WHO 2级肿瘤中为0-12%，在WHO 3级肿瘤中为6-20%，在WHO 4级肿瘤中为16-34%^[13,14]。此外，CNKN2A/B纯合性缺失的预后相关性是基于具有潜在混杂预后参数的回顾性研究，尤其是年龄和不同的治疗模式^[15,16]。因此，更多地了解及识别CDKN2A/B纯合性缺失，有助于弥漫星形细胞胶质瘤患者的分层管理，优化患者预后。

总结：本例是发生于中年女性的右颞顶弥漫星形细胞胶质瘤，为IDH突变型的星形细胞瘤。组织学表现为2级，无核分裂，无坏死及血管内皮增生。但伴有WHO 4级的重要分子CDKN2A基因纯合性缺失，则整合诊断WHO分级升级为4级，提示患者具有较差的预后，需要临床更为积极的治疗。

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（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院病理科徐霞主治医师整理，许晶虹副主任医师审校，张建民主任医师终审）

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