EDITORIALS
Will mastering ferroptosis allow treating refractory meningiomas?
Christine Marosi
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 1989–1990, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab218
脑膜瘤约占中枢神经系统肿瘤的30%，大部分脑膜瘤表现为良性，但是仍有10-15%左右表现为恶性表型：浸润性生长、生长速度快、术后易复发。目前对于难治性脑膜瘤的治疗方法主要以放疗为主，缺乏系统的治疗方案。
铁死亡是近年新发现的铁依赖的程序性死亡方式，在肿瘤的发展中发挥重要的调控作用，但是调控肿瘤细胞发生铁死亡的机制尚不清楚。本期Neuro-Oncology中Bao所在的课题组发现肌细胞增强因子2（MEF2C）作为难治性脑膜瘤发病过程中的癌基因，与GPX4的表达正相关，与ACSL4的表达负相关，抑制肿瘤细胞的铁死亡，促进肿瘤进展。作者分别通过NF2野生和突变的细胞系，探索MEF2C对NF2和E-cadherin的调控，以及对下游铁死亡调控的影响，最后通过原位成瘤的裸鼠模型进行验证，进一步明确MEF2C在脑膜瘤细胞铁死亡调控中的作用。
2.碳离子放射治疗的潜在作用——针对染色体破碎诱发的髓母细胞瘤和其他恶性肿瘤Potential role of carbon ion radiotherapy in chromothripsis-induced medulloblastoma and other malignancies
Gregory K Friedman, Girish Dhall
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Page 1991, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab232
髓母细胞瘤的临床治疗取决于儿童的年龄：3岁以下患儿在最大程度安全的手术切除后进行强化诱导化疗，再进行大剂量骨髓抑制性化疗和自体造血干细胞移植。3岁及3岁以上的儿童除手术外，辅以颅脊髓放疗加化疗。但儿童肿瘤组（COG）试验表明，头颅照射与年龄相关的远期神经认知损害以及神经感觉障碍、神经内分泌功能障碍和继发性癌症有关。
研究表明，SUFU和PTCH基因突变聚集在婴儿SHH病例中，而胚系TP53突变仅发生在儿童SHH病例中，其中染色体破碎促进了癌症的发生并降低生存率；染色体破碎与DNA修复缺陷（如同源重组修复缺陷）密切相关，其中10s-100s的基因组重排作为单一事件促进肿瘤发生，在14例 SHH髓母细胞瘤中被证实且最终生存极短，其中8例胚系TP53突变、6例体细胞TP53突变。
Simovic等人证明，在髓母细胞瘤原发性侵袭性TP53突变染色体破碎亚群的动物模型中，分割碳离子放射治疗（CIRT）方案联合PARP抑制剂放疗增敏，可获得更高的完全缓解率，但同样剂量的质子治疗联合PARP抑制剂，并未实现完全缓解。对接受CIRT的动物进行长期随访，未发现继发性恶性肿瘤或外观、一般行为或大脑形态的明显变化。
与常规放射治疗相比，碳离子或质子等带电粒子治疗具有潜在优势：将较低的辐射剂量传递到正常的周围组织和结构，提高肿瘤的局部控制能力，从而降低副作用。而碳离子放疗比起质子放疗，剂量散射更小，可提供更强的物理剂量分布，除此之外还有较高的相对生物效率、较低的氧增强率、较低的细胞周期依赖性和修复能力，以及诱导更强的免疫反应。日本的一项临床经验评估表明，CIRT对于颅底、头部和颈部的骨和软组织肉瘤以及局部复发的直肠癌和胰腺癌具有良好的疗效。
但与CIRT治疗的相关问题仍然存在：①在动物模型中虽延长了复发髓母细胞瘤的生存期，但肿瘤最终再次复发，表明诱发形成耐药肿瘤细胞群。②在胶质母细胞瘤的临床前模型中也显示了有效性，但反应并不持久。③尚不清楚新诊断的染色体破碎髓母细胞瘤对CIRT产生显著反应的机制和肿瘤细胞从CIRT逃逸的一般与潜在生物学机制。④需要更多的研究来确定CIRT的益处是否仅存在于一小部分患者中如染色体破碎髓母细胞瘤，或是在其它肿瘤类型中普遍存在？⑤需要在p53缺陷基因小鼠模型中进行进一步的神经认知和行为实验，以及NIRS CIRT关于继发性恶性肿瘤等远晚期效应的其他临床结果。⑥碳离子/质子治疗，花费成本将限制其推广使用。
3.血脑屏障（BBB）限制抗体偶合剂（ADC）治疗胶质母细胞瘤（GBM）的疗效The blood-brain barrier limits the therapeutic efficacy of antibody-drug conjugates in glioblastoma
Roger Abounader, David Schiff
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 1993–1994, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab223
Depatux-M是一种靶向肿瘤表面EGFR抗体与微管抑制剂（MMAF）偶联的ADC。两项临床试验，INTELLANCE-1：化疗 vs. 化疗联合Depatux-M治疗EGFR扩增的初诊GBM的疗效，INTELLANCE-2：单药Depatux-M vs. TMZ联合Depatux-M vs. 单药TMZ或CCNU治疗EGFR扩增的复发GBM的疗效，结果均未能证明Depatux-M治疗给GBM患者带来生存获益。
因此，Marin等探索上述临床试验失败的原因。体外实验及PDXs构建侧腹部小鼠肿瘤模型，均证实EGFR扩增导致受体高表达的PDXs比无EGFR扩增以及受体低表达的PDXs对Depatux-M治疗更加敏感。动物模型中有两例PDXs在肿瘤退缩后复发，提示出现获得性耐药。而PDXs颅内模型评估Depatux-M的疗效，只有2例PDXs对Depatux-M全身治疗有反应。过表达VEGFA破坏BBB或肿瘤内注射给药可恢复颅内肿瘤对Depatux-M的敏感性。综上所述，Marin等推测ADC跨BBB的异质性分布可能是其缺乏疗效的关键因素，此外还可能因为EGFR表达下调、新EGFR突变体出现，导致ADC获得性耐药。该研究可能部分解释了ADC在一些颅外恶性肿瘤中取得更好疗效的原因，并提示打开血脑屏障或局部给药的方法将提高疗效。但其研究结果来自动物模型，是否可以反映GBM临床试验中的真实情况还有待确定。要进一步明确机制，则需要对试验中的肿瘤组织进行分析。
GBM的靶向治疗正面临挑战，包括冗余通路的存在、代偿机制的出现、药物BBB渗透异质性和受体下调或新突变导致的获得性耐药等。针对神经肿瘤治疗性抗体的研究非常罕见。严谨及设计良好的临床前研究，或可避免让数百名GBM患者暴露于一种无效的药物。
Changes in the vasculature of human brain tumors: Implications for treatment
Wenjuan Zhang, Surabhi Talele, Jann N Sarkaria, William F Elmquist
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 1995–1997, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab220
脑肿瘤微环境的复杂性决定了原发性和继发性脑恶性肿瘤的不良预后。肿瘤血管系统是肿瘤间质的重要组成部分，由于它限制了脑肿瘤的分布，从而可能影响了药物治疗的有效性。Schaffenrath等人的研究提出一个观点：“对于人脑恶性肿瘤血管变化的深入了解，可以提高脑肿瘤治疗的靶向性”。
Schaffenrath等人发现，在非小细胞肺癌脑转移瘤（BM）和胶质母细胞瘤（GBM）中，编码血脑屏障（BBB）功能的各种基因出现异常。尽管血脑屏障的完整性对于有效的药物暴露和脑肿瘤的治疗作用仍存在争议，但由于GBM和BM中存在药物输送的有限性和异质性，可能导致了治疗的失败。
血脑屏障限制肿瘤摄取药物的机制之一是：ATP结合盒（ABC）转运蛋白表达于血脑屏障内皮细胞（EC）和肿瘤细胞本身。Schaffenrath等人通过对分离的EC进行RNA测序，报道了在GBM和BM血管系统中ABC转运体表达的深度改变。
图一：1.ABCC3基因编码的多药耐药相关蛋白3 (MRP3)，在GBM和BM血管系统中均上调。MRP3的过表达可能限制了顺铂在脑内的分布，而顺铂常用于肺癌的治疗，可能引起BM对系统化疗的耐药性。2.在GBM血管中观察到P-糖蛋白(ABCB1编码的P-gp)的蛋白水平降低，P-gp是主要的外排转运蛋白之一。这些发现表明，脑肿瘤血管系统和GBM细胞中主动外排转运蛋白表达的改变可能影响药物的传递，从而影响疗效。3.多种SLC转运体的表达异常。质子偶联氨基酸转运蛋白1 (PAT1，由SLC36A1编码）在GBM肿瘤细胞和EC中可变的过表达。该转运蛋白亲和力低，容量大，可作为治疗和诊断药物的传递平台。4.在GBM和BM EC中发现的胰岛素受体(INSR)上调，表明受体介导的胞转作用也可能被用作向脑肿瘤传递大分子药物的转运平台。
综上所述，Schaffenrath等人的这项研究在理解人脑血管系统在脑肿瘤生长环境中的反应方面取得了全面而关键的进展。通过利用血管系统中过表达的受体，专注于药物结构修饰以逃避外排和协助药物流入的策略可以用来增强药物分布。与GBM血管系统相关的成纤维细胞样细胞的鉴定也开启了一个令人兴奋的研究方向。重点是了解这些特定细胞类型的作用以及它们与脑肿瘤生物学中的肿瘤微环境的相互作用，并有望促进脑肿瘤药物的开发。
5.扩大18F-FET PET在小儿神经肿瘤中的应用范围Increasing the scope for 18F-FET PET in pediatric neuro-oncology
Sohil H Patel, Prem P Batchala
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 1998–1999, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab221
PET分子成像是脑肿瘤诊断评估中一个日益重要的工具。虽然最常用的是基于葡萄糖代谢的18F-FDG PET，但在炎症和肿瘤条件下生理性灰质摄取和非特异性摄取是该技术的局限。而氨基酸放射性示踪剂，如18F-DOPA或18F-FET可通过l-型氨基酸转运体在肿瘤组织中表现出低背景活性和细胞摄取增加，从而产生良好的诊断性能。
本文研究的一个关键特点是评估18F-FET PET和MRI与单独MRI相比的应用价值。了解18F-FET PET是否能增加MRI的应用价值，而不是简单地评估18F-FET PET作为一种独立检查方式的诊断准确性。
他们基于各种不同肿瘤的汇总数据是一个很好的起点，但更应该分别了解每个肿瘤的特征。鉴于任何特定肿瘤亚型的相对稀缺性，这种努力可以通过更大的、多机构的数据库来辅助完成。总之，Marner等人为18F-FET PET在儿童神经肿瘤中的临床价值提供了令人信服的前瞻性证据，特别是对于MRI数据不明确的治疗肿瘤。【翟玉龙】
BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS
1.抑制脑膜瘤细胞中MEF2C的表达可以下调NF2和E-cadherin，并且增强脑膜瘤细胞对铁死亡诱导剂——Erastin的敏感性
MEF2C silencing downregulates NF2 and E-cadherin and enhances Erastin-induced ferroptosis in meningioma
Zhongyuan Bao, Lingyang Hua, Yangfan Ye, Daijun Wang, Chong Li ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 2014–2027, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab114
脑膜瘤是最常见的神经系统肿瘤，约80%表现为良性，但仍有10%-15%表现为恶性，且目前缺乏有效、系统的治疗方案，除了放疗，目前没有理想的化疗药物辅助治疗，预后较差。
铁死亡是新发现的一种铁依赖的程序性死亡方式，Erastin作为铁死亡特异性的诱导剂，通过半胱氨酸的摄取，使得谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）失活，细胞内脂质过氧化水平升高。同时ACSL4可以通过合成脂质来增加细胞对铁死亡的敏感性。
作者发现MEF2C作为脑膜瘤发生发展过程中的癌基因，可以促进脑膜瘤细胞E-cadherin和NF2的表达；NF2可以促进GPX4的表达、抑制ACSL4的表达，抑制肿瘤细胞发生铁死亡；而E-cadherin可以抑制细胞发生铁死亡；并且通过挽救实验发现MEF2C可以通过NF2和E-cadherin抑制脑膜瘤细胞的铁死亡，促进难治性脑膜瘤的恶性进展。因此，作者预测MEF2C可能作为辅助Erastin治疗难治性脑膜瘤的一个潜在靶点。
2.碳离子放疗消除小鼠模型中的肿瘤细胞——源于Li-Fraumeni患者伴发染色体碎裂的髓母细胞瘤Carbon ion radiotherapy eradicates medulloblastomas with chromothripsis in an orthotopic Li-Fraumeni patient-derived mouse model
Milena Simovic, Michiel Bolkestein, Mahmoud Moustafa, John K L Wong, Verena Körber ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 2028–2041, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab127
由儿童Li-Fraumeni综合征（胚系TP53突变）伴发染色体破裂的髓母细胞瘤为高度侵袭性脑肿瘤，预后极差，传统光子放疗和化疗疗效不佳。粒子辐射尚未在儿童神经肿瘤学和种系易感性的背景下进行广泛测试。该研究尝试碳离子放疗（CIRT）对伴发染色体碎裂的原发髓母细胞瘤患者细胞来源的异种移植模型进行临床前试验，探索其疗效与相关机制。
该研究在原发和配对复发病例来源的肿瘤细胞建立异种移植模型，进行d粒子疗法，联合或不联合新型PARP抑制剂BGB290，治疗伴染色体碎裂的髓母细胞瘤。培养细胞球（含p53基因缺陷）和使用不同品系NSG建立异种移植模型（PDX）、测试使用碳离子和质子放疗以及辅助拓扑异构酶抑制剂托泊替康化疗（包括加或不加新型PARP抑制剂（BGB290））疗效；同时进行HRD评分、染色体突变ID8、PARPi血脑屏障穿透性、癌旁组织损伤以及基因图谱等相关分析。结果：在原发的髓母细胞瘤模型中（根据MRI和组织学的检测），无论PARP抑制剂使用如何，在照射后300天的随访期内CIRT使79%的动物完全缓解，加入BGB290可显著提高小鼠的存活率（96d）；伴修复缺陷的宿主小鼠模型中无神经症状、新发神经发育障碍或癌变的迹象；在放疗后复发肿瘤模型中，碳离子治疗后的中位生存期（96天）显著高于对照组（43天，P<0.0001）；CIRT对伴有染色体碎裂原发性髓母细胞瘤模型实现了长期的局部肿瘤控制。
这项研究在临床前模型中为伴染色体破碎的髓母细胞瘤确定了一种有效的局部强化治疗方法，其不稳定的基因组可能为其开发新的治疗策略。
图3：分割粒子照射（5×3Gy）单独或联合PARPI BGB290对SHH髓母细胞瘤-LFS患者首次复发（a，13例，碳离子8例）和原发肿瘤（b，n=11例，PARPI 7例，PARPI+质子8例，质子5例，PARPI+碳离子7例，碳离子7例）PDX模型的肿瘤生长和存活的影响。Kaplan-Meier曲线的对数秩（Mantel-Cox）检验结果显示，与对照组相比，各治疗组的生存效益均有改善，碳离子治疗后的中位生存期（96天）显著高于对照组（43天）。3.血脑屏障异质性限制抗EGFR抗体耦合剂（ADC）治疗胶质母细胞瘤（GBM）的疗效Heterogeneous delivery across the blood-brain barrier limits the efficacy of an EGFR-targeting antibody drug conjugate in glioblastoma
Bianca-Maria Marin, Kendra A Porath, Sonia Jain, Minjee Kim, Jason E Conage-Pough ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 2042–2053, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab133
EGFR抗体耦合剂，Depatux-M，在GBM治疗中具有良好前景，但最近相关临床试验均未能证明Depatux-M治疗给GBM患者带来生存获益，因此理解上述研究失败机制具有重要意义。本研究采用PDX模型，检测颅内肿瘤药物水平、定量分析EGFR表达水平以及比较Depatux-M全身给药和局部给药的疗效。结果显示，Depatux-M全身给药治疗10例EGFR扩增的侧腹部PDX模型，9例具有非常好的疗效，其中8例生存超过1年，2例出现获得性耐药，1例因EGFR表达抑制驱动，1例出现新的EGFR短突变体片段，为Depatux-M 缺乏的抗原表位；相比之下，7例颅内PDX模型，接受Depatux-M全身给药，仅2例有效；而人为破坏血脑屏障或肿瘤内注射给药可显著提高Depatux-M治疗GBM的疗效。因此，研究者认为尽管 Depatux-M对GBM具有很高的敏感性，但脑肿瘤药物分布受限，可能是Intellance I 和II临床试验失败的关键因素。Spatial concordance of DNA methylation classification in diffuse glioma
Niels Verburg, Floris P Barthel, Kevin J Anderson, Kevin C Johnson, Thomas Koopman ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 2054–2065, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab134
胶质瘤内异质性是弥漫性胶质瘤的一项特点，这种特性往往导致治疗失败。DNA甲基化图谱是一种新兴的脑肿瘤临床分类方法，此分类方法可保证肿瘤类型与治疗方案的一致性。但瘤内异质性对此分类可信度的影响仍不明确。
作者在神经导航的辅助下，获取了影像学表现不同的三种区域的133例样本，对其进行DNA甲基化鉴定，绘制出三维重建图谱；得出以下结果：（1）肿瘤纯度对DNA甲基化图谱的影响较大；（2）DNA异质性与细胞的空间距离有函数关系，细胞距离的增加导致DNA异质性增加；（3）DNA甲基化异常超出标准MRI所示肿瘤边界，侧面证实了MRI判断肿瘤浸润程度的局限性；（4）基于DNA甲基化的分类在空间上高度保守。
此项研究具有一定的局限性，如难以评估真正的肿瘤纯度、将成像数据与单细胞分析相关联较为困难、MRI检测肿瘤浸润范围准确性不高。
最终作者认为：弥漫性胶质瘤的DNA甲基化亚型在肿瘤内几乎没有异质性，DNA甲基化的分类方法稳定性较高。
5.PDX相关临床前研究样本量设计：PDX样本量（细胞）和亚样本量（每个PDX对应小鼠）Experimental design of preclinical experiments: number of PDX lines vs subsampling within PDX lines
Jeanette E Eckel-Passow, Gaspar J Kitange, Paul A Decker, Matthew L Kosel, Danielle M Burgenske ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 2066–2075, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab137
人源肿瘤异种移植模型（PDX）相关实验为人群临床试验提供重要信息，合理的实验设计将显著提高所提供信息的准确性。目前，尚缺乏PDX模型细胞数量及每个PDX对应动物数量选择的指导方针。本研究回顾性分析多项临床前评估常规放疗（RT）、替莫唑胺（TMZ）化疗和TMZ同步放化疗治疗胶质母细胞瘤（GBM）疗效的研究，总共涉及27株IDH野生型GBM-PDX细胞，最终估计方差分析和Cox回归的检验效能。结果显示，增加PDX细胞数量可使效应量的估计更精确和更具可重复性。检验效能≥80%，1株PDX细胞检测135天和100天的生存差异，每个治疗组分别需要6只和9只小鼠；10株PDX细胞检测135天、100天和35天的生存差异，每个治疗组每株细胞分别需要1只、2只和10只小鼠。对于样本量小的实验，Cox回归的检验效能略小于ANOVA；而对于中到大样本的实验，检测生存差异≤35天时，Cox回归的检验效能略高于ANOVA。增加PDX细胞数量和增加小鼠数量均可以提高检验效能，而前者的影响更加明显。总之，GBM临床前实验设计中使用多株PDX细胞以及合理设计每株细胞对应小鼠数量，有助于提供可靠的实验结果，并解释肿瘤间的变异。CLINICAL INVESTIGATIONS
1.骨髓活检对原发性中枢神经系统淋巴瘤分期的诊断价值
The value of bone marrow biopsy for staging of patients with primary CNS lymphoma
Michelle Margold, Sabine Seidel, Thomas Kowalski, Swetlana Ladigan-Badura, Alexander Baraniskin ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 2076–2084, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab109
在原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者中，系统性临床表现仅在少数人明显。虽然骨髓活检（BMB）被推荐用于中枢神经系统淋巴瘤的分期，但其诊断价值尚不清楚。本文回顾性分析了来自3所大学医院的392例疑似PCNSL患者，以及来自德国多中心前瞻性登记的33例继发性CNS淋巴瘤（SCNSL）和最初累及CNS的患者。
在320/392例疑似PCNSL的患者中进行了BMB检查和记录；23例有病理结果。1例为脑和骨髓淋巴瘤，22例为与脑淋巴瘤组织学不一致的骨髓淋巴瘤；12例为基底膜内低级别淋巴瘤，另5例为B细胞增生，但无淋巴瘤证据（n=5），单克隆B细胞（n=3），或非B细胞相关异常（n=2）。以中枢神经系统为首发症状的SCNSL患者中，33例中32例行BMB；7例骨髓受累（BMI）；1例脑部及脑脊髓炎结果一致，无其他全身表现。6例患者除脑和脑脊髓瘤外，还有其他全身淋巴瘤表现。1.骨髓活检（BMB）在分期推定PCNSL似乎是可有可无的。2.352例中枢神经系统淋巴瘤BMB患者中只有2例影响了诊断和治疗。
作者报道了骨髓活检（BMB）作为中枢神经系统淋巴瘤分期诊断的一部分回顾性分析结果。尽管只有少数病例中报道了骨髓受累以及原发性中枢神经系统淋巴瘤的存在，但是为了正确的诊断和恰当的治疗，大多数中心进行BMB的组织学、细胞学和分子遗传学检查。我们的大样本量数据表明，这种侵入性操作是可有可无的。Neurosurgical resection for locally recurrent brain metastasis
Alexander F C Hulsbergen, Abdullah M Abunimer, Fidelia Ida, Vasileios K Kavouridis, Logan D Cho ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 2085–2094, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab173
在局部复发性脑转移瘤（LRBMs）患者中，再次开颅手术的意义存在争议。本研究旨在通过分析这类人群的长期肿瘤预后提供数据支持。LRBM的再次开颅手术由一家三级神经肿瘤研究所执行。首先，作者评估了总体生存率（OS）和颅内控制率（ICC），并根据分子水平、预后指数和多模式治疗进行分层。其次，作者将LRBMs与倾向评分匹配的新诊断脑转移瘤开颅手术患者（NDBMs）进行比较。在本研究的数据中，接受开颅手术的LRBMs患者包括具有相对良好临床特征和良好生存结果的脑转移患者亚组。复发状态预测OS缩短，但不影响ICC数据。选择预后良好的患者可考虑再次开颅手术。以往手术或放疗后局部复发性脑转移瘤（LRBMs）的最佳治疗选择仍然是临床实践的一个重要缺口。在这种情况下，再次开颅手术的作用尤其有争议。以前对这一问题的研究在样本量上是有限的，并且早于现代肿瘤学的重要进展，限制了为这一异质人群提出患者定制建议的能力。
这项研究展示了LRBM患者手术治疗的结果，特别关注生存率的变化和通过分子图谱进行ICC评估。作者进一步探讨与预后因素和不同多学科治疗方案相关的结果。最后，将LRBMs与倾向匹配的NDBMs进行比较，以阐明复发状态与新诊断状态在术前决策中的作用。这些结果有助于指导医生和患者在考虑LRBM开颅术时的期望。
3.全基因组转录组学分析揭示了人类脑肿瘤的血脑屏障改变Blood-brain barrier alterations in human brain tumors revealed by genome-wide transcriptomic profiling
Johanna Schaffenrath, Tania Wyss, Liqun He, Elisabeth Jane Rushing, Mauro Delorenzi ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 2095–2106, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab022
尽管对驱动基因突变和肿瘤细胞异质性的研究取得了进展，但无论是原发性还是继发性脑肿瘤的治疗选择都很有限。脑肿瘤基质是一种重要的肿瘤生长调节剂，其细胞和分子组成迄今为止研究较少。尽管血脑屏障（BBB）是有效给药的主要障碍，但对人脑肿瘤血管系统的研究却很少。在这项研究中，使用RNA测序来发现从人原发性和继发性脑肿瘤中分离的内皮细胞（EC）的转录组改变。使用免疫沉淀的方法来富集正常大脑、胶质母细胞瘤（GBM）和肺癌脑转移瘤（BM）的EC。内皮细胞转录组分析显示，在GBM和BM的血管系统中，涉及细胞增殖、血管生成和细胞外基质（ECM）沉积的基因均有异常。在两种类型的肿瘤中都发现了编码血脑屏障功能基因的异常。我们了发现在胶质母细胞瘤中血管相关成纤维细胞的基因表达失调。描述了在GBM和BM血管系统中血脑屏障基因的改变，并确定了可能用于开发药物传递平台的蛋白质。此外，对胶质母细胞瘤中血管相关成纤维细胞的转录组分析表明，脑肿瘤间质的细胞组成值得进一步研究。与正常血管相比，脑肿瘤血管中的ECM成分存在巨大差异。脑肿瘤血管上调了编码层蛋白、胶原蛋白、nidoogen和整合素的基因表达。EC和壁细胞分泌血管基底膜。此外，我们在正常大脑中检测到这些细胞不表达的胶原和基质修饰酶（如LOXL2）基因的上调。ABCC3（MRP3）上调在GBM和BM血管系统中均可发现，这与顺铂、甲氨蝶呤、长春新碱和表叶毒素化疗的耐药性有关。MRP3在GBM组织和BM EC中的表达此前已有报道。GBM 中EC表达的SLC36A1蛋白具有较高的可变性。因此，还需要进一步的研究来确定变量SLC36A1在GBM EC中的表达规律。由于GBM组织也表现出SLC36A1的高表达，因此SLC36A1有可能被用作肿瘤细胞的药物传送平台。
尽管在治疗方面有进展，但原发性和继发性脑肿瘤的预后都很差。肿瘤基质细胞在肿瘤生长和治疗反应中的作用逐渐被认识。然而，其潜在的组成和伴随的分子改变在很大程度上是未知的。此外，尽管脑恶性肿瘤中的血脑屏障（BBB）受到损害，但肿瘤血管系统明显阻碍药物渗透到脑肿瘤组织。在此，作者描述了胶质母细胞瘤和肺癌脑转移的血脑屏障的变化。鉴定了肿瘤血管系统表达的蛋白质，这些蛋白质可以把药物输送到肿瘤中。同时，我们还在肿瘤间质中发现了以前未被发现的成纤维细胞样细胞。
4.[18F]FET-PET对儿童中枢神经系统肿瘤的诊断准确性及临床影响Diagnostic accuracy and clinical impact of [18F]FET PET in childhood CNS tumors
Lisbeth Marner, Michael Lundemann, Astrid Sehested, Karsten Nysom, Lise Borgwardt ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 12, December 2021, Pages 2107–2116, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab096
在儿童期癌症中，中枢神经系统（CNS）肿瘤导致的死亡率最高，幸存者往往具有严重的晚期效应。磁共振成像（MRI）是首选的成像方式，但其特异性可能受到治疗引起的信号变化的挑战。在成人中，O-（2-[18F]氟乙基）-L-酪氨酸（[18F]FET）PET可以协助评估MRI变化。作者在本研究中评估了在儿童中枢神经系统肿瘤MRI中添加[18F]FET PET的临床影响和诊断准确性。共对97名已知或疑似儿童中枢神经系统肿瘤的患者进行了169次[18F]FET PET扫描。分别在初步诊断时、治疗前后或复发时进行扫描（n=30）。使用病理学或随访作为参考标准，添加[18F]FET PET可增加83个治疗病变的特异性和准确性，以及58个未治疗病变的准确性。此外，在一部分患者（n=15）[18F]FET摄取与基因组增殖指数呈正相关。
在迄今为止最大的儿科CNS肿瘤患者队列中，将[18F]FET PET添加到MRI有助于区分肿瘤和非肿瘤病变。儿科神经肿瘤治疗的选择高度依赖于可靠的神经影像学，因为活检具有侵入性。氨基酸PET在成人胶质瘤治疗中的应用有所增加，但儿童中枢神经系统肿瘤包括多种肿瘤类型，成人的结果不能直接转嫁到儿童。这是第一项评估[18F]FET PET和MRI在儿童期中枢神经系统肿瘤中的诊断准确性的研究。
作者发现，当将[18F]FET PET添加到MRI中时，在治疗和未治疗的病灶中，肿瘤检测的准确性更高。本研究结果支持使用[18F]FET PET治疗儿童期中枢神经系统肿瘤，从而实现更准确的诊断，并有可能避免对这一脆弱患者群体进行不必要的手术、活检或化疗。【翟玉龙】
