《Cancer Imaging》杂志2022年7月6日刊载澳大利亚[22(1):33.]的Arian Lasocki  , Joseph Sia , Stephen L Stuckey等撰写的《利用常规MRI特征提高对立体定向放射外科治疗颅内转移瘤后放射性坏死的诊断:一组病例。Improving the diagnosis of radiation necrosis after stereotactic radiosurgery to intracranial metastases with conventional MRI features: a case series》（doi: 10.1186/s40644-022-00470-6.）。

背景:

立体定向放射外科治疗颅内转移后，在真正的疾病进展与放射性坏死之间作区别是一个常见的，但具有挑战性的临床场景。改进全身系统疗法，正在增加这种区别的重要性。人们研究了各种各样的成像技术，但任何一种技术的价值都是有限的。

颅内转移瘤(IM)是经常挑战对患者管理的转移性疾病。虽然IM对全身治疗有应答反应，但即便有颅外应答反应，颅内进展仍然是常见的临床情况。放射治疗(RT)，特别是立体定向放射外科治疗(SRS)，为治疗IM提供有效的手段，具有较高的局部控制率。然而，SRS的主要局限性是有在5-26%所治疗的病灶中发生放射性坏死(RN)，最常见的是SRS治疗后的6-11个月。影响相邻脑组织的风险。除了处理与RN相关的症状外，重要的是区分RN与真正的肿瘤进展(疾病进展，PD)，因为对这两个实体的管理有本质上的不同。尽管药物治疗(例如皮质类固醇或贝伐珠单抗)甚至手术切除可能是控制症状的必要手段，但预计RN将随着时间的推移自行退化。因此，由于对PD诊断错误而进行的额外治疗(如手术切除、重复SRS治疗或改变药物治疗)可能会导致显著的不必要的并发症发生率。同样，对PD的延迟诊断可能导致更糟糕的患者预后，例如需要更广泛的手术切除。

然而，由于PD与常规MRI(磁共振成像)表现重叠，准确诊断RN是非常困难的。这引发对多种先进MRI序列的研究，包括弥散加权成像、灌注和波谱。Zach等人报道了延迟对比MRI的良好结果，尽管在这个阶段后续的验证和临床实施受到限制。PET(正电子发射断层扫描)使用氨基酸示踪剂，如也可以使用FET(ine-18-fluoroethyl-L-tyrosine) )。然而，每种技术都有其局限性，这促使更多的研究会利用人工智能(AI)技术来增强传统的成像解释。然而，与神经肿瘤学的其他一些领域相比，这一领域的工作较少;例如，尽管IM较为常见，但与脑胶质瘤相比，关于AI技术诊断IM治疗后效果的论文较少。

这些技术通常关注病变的影像学特征，但评估不应简单局限在给定时间点的病变表现上。例如，RN倾向于累及脑白质而非脑灰质，其在胼胝体的风险尤其高。，我们已经观察到的另外两个特殊的RN特征，与解剖边界和病变形状的改变有关。

本病例系列描述了这两个特征，并从作者自己的临床实践中提供了说明性的例子，这些特征使对诊断RN更有信心。

病例报告:

这些病例是通过第一作者在三级肿瘤医院的常规临床实践发现的。机构伦理委员会已批准放弃患者同意。SRS使用瓦里安TrueBeam直线加速器与动态共形拉弧治疗(DCAT)（ a Varian TrueBeam linear accelerator with dynamic conformal arc therapy）或伽玛刀装置进行。每种情况下使用的SRS时间方案在各自的图例中说明。

解剖边界

IM的解剖边界通常以两种方式之一扩大。最常见的是，IM呈相对向心性增大，结节性病变进行性增大（Most commonly, IM enlarge in a relatively concentric manner, with progressive enlargement of a nodular lesion.）。较少见的是，转移可沿解剖表面转移，如沿大脑皮层或脑膜表面转移，或沿脑室系统室管膜表面转移（Less commonly, metastases may extend along an anatomical surface, such as along the cortex or pial surface of the brain, or along the ependymal surface of the ventricular system. ）。这两种转移扩大的频率部分取决于组织学（The frequency with which metastases enlarge in these two ways depends, in part, on the histology.）。例如，黑色素瘤颅内转移有一种特殊的倾向发生在软脑膜和脑皮层之间，沿软脑膜表面呈曲线状延伸是一种常见的情况。因此，IM进展或复发的模式受局部解剖的影响。相比之下，SRS的辐射剂量分布一般不尊重这些解剖边界，而是主要围绕治疗的病变同心。图3和图6所示的等剂量分布说明了这一点。

在大脑中存在着几个这样的解剖边界。首先，这包括主要的硬脑膜折返:大脑镰(图1和图2)和小脑幕(图3)。根据我们的经验，SRS治疗后，硬脑膜折返的另一侧的新的强化强烈提示RN而不是PD。脑沟和脑脊液可能提供类似的屏障(图4和图5)。根据我们对上述两种情况的经验，RN中新出现的强化，优先累及皮层下白质，而不累及居间的皮层，因此，新的病变在解剖学上与最初治疗的病变不同，或与最初治疗的病变不连续（new enhancement occurring with RN preferentially involves the subcortical white matter, sparing the intervening cortex, and thus the new lesion can be anatomically distinct from, or non-contiguous with, the originally treated lesion.）。但是，重要的是要确保没有连续累及相邻的脑膜，否则会引起对疾病进展（PD）的关注（ensure that there is no contiguous involvement of the intervening meninges, which would other- wise raise concern for PD.  ）。

图1转移至左侧扣带回的食道癌转移瘤(a，虚线)对比增强后T1WI轴位，使用20Gy单次分割SRS治疗。SRS治疗后病变扩大，延伸至邻近胼胝体。在SRS治疗后12个月的MRI上(b)，右侧扣带回出现一个小的强化灶(箭头)，与显性病变不连续，这使得对RN的诊断更有信心。注意镰状大脑左侧的开环强化;相反，如果是相邻转移性疾病，大脑镰的异常强化是可以预期的。随后的随访成像支持RN，显示整体异常形态的改变，左侧主要成分有一定程度的退缩，但右侧成分进一步轻度增大。此后症状稳定，并在12个月以上的近期随访中保持稳定。该患者也有右侧额部转移(b，箭头)，经SRS治疗，但这一进展提示PD，促使行切除术(证实为PD)。

图2原发乳腺癌T1WI增强后轴位显示左侧扣带回转移(a，虚线)，经20Gy单次分割SRS治疗。在18个月的随访中(b)，转移灶的大小缩小，但胼胝体压部出现病变新的周围强化(箭头);此时右侧扣带回也有新的、微妙的强化(箭头)。19个月后，异常继续演变(c)，胼胝体压部已解决，而右侧扣带回部分轻度增大。此后情况稳定下来，复合RN。

图3轴位对比增强后T1WI显示右侧枕部黑色素瘤转移(a，虚线)，使用20Gy单次分割SRS治疗。转移瘤对SRS有应答反应(箭头)，但4年后邻近的右侧小脑半球(b，箭头)出现微妙的线性强化。尽管线性表现提高软脑膜疾病的可能性，但这种增强令人信服地累及小脑实质而不是小脑叶（folia）。强化区域与高辐射剂量区域的位置相关性由SRS计划(c)的20 Gy、15 Gy和10 Gy等剂量线(灰度亮度降低)说明。小脑强化的持续稳定性证实RN。

图4轴位(a)和矢状位(b)对比后T1WI显示肺腺癌转移(箭头)至左侧中央前回，经20Gy单次分割SRS治疗。矢状位最能说明它起源于中央沟的前方，将其向后移位。10个月后(C &D)，病变已经解决，但在邻近中央后回的病变出现了周围强化的(箭头)。这个问题随后得到解决，没有任何具体的处理，证实RN。

图5该患者之前在外部机构切除了左侧颞部黑色素瘤转移和瘤腔SRS治疗(辐射剂量分级不清楚)，然后在大约两年后进行调强放疗(5次分割20 Gy)以治疗局部软脑膜复发。最后一次照射后15个月行冠状位T1WI对比增强显示左侧外侧裂周围有单独(不连续)强化区域(箭头)。这种增强的分布、形态和不连续的性质，符合RT野，提示RN，这被随后的退缩所证实。

对于靠近脑室系统的IM也存在类似的考虑(图6和图7)，尽管MRI表现有一定程度的差异，与上述更多的周围病变相比，解剖学差异有关。与更为外周病变相比，治疗过的IM与脑室另一侧的脑白质之间通常没有脑灰质居间（In contrast to more peripheral lesions, there is often no intervening grey matter between the treated IM and the white matter on the other side of the ventricle）。因此，根据我们的经验，这样的RN病变往往会持续发展，包围脑室。值得注意的是，与转移性疾病相反，通常沿脑室表面无强化，呈现“开环”外观（“open ring” appeara）。这种开环外观也可能发生在远离脑室表面的已治疗过的转移瘤(见图1)，这与皮层较低的差异放射敏感性以及这反过来对MRI外观的影响有关(环可能在皮层一侧开环)[This open ring appearance can also occur with treated metastases located away from the ventricular surface (see Fig. 1), related to the lower differential radiosensitivity of the cortex and the effect this in turn has on the MRI appear- ances (the ring potentially being open on the side of the cortex). ]。值得注意的是，在我们所阐述的所有病例中，增强区域在位置上与高辐射剂量区域相关，如图3和图6所凸显的。

图6小细胞肺癌原发灶伴左侧尾状核转移患者T1WI冠状位对比后 (a，虚线圈)，SRS (3次分割，24Gy, )治疗。治疗5个月后的第一次MRI (b)显示病变已大幅扩大，累及邻近胼胝体(箭头)，包围邻近侧脑室。注意脑室表面无强化，呈开环表现。增大的偏心形态(相对于初始病变)，主要发生在整个脑室的超内侧（superomedially），更符合RN而不是PD，这是后续退缩证实的。与辐射高剂量区域也存在位置相关性，如SRS计划的24 Gy、15 Gy和10 Gy等剂量线(灰度亮度降低)所示(c)。

图7冠状位对比增强后T1WI显示乳腺癌左侧尾状核转移(a，虚线)，在外院，以3次分割SRS, 27Gy治疗。SRS治疗后15个月(b)，胼胝体出现新的广泛强化(箭头)。再一次注意到沿脑室面无强化。在SRS治疗后2年(c)，胼胝体处退缩，但在治疗病变的侧面有新的增强(箭头）进展。这随后也消退，没有特殊的治疗，符合RN。

图8经右眼眶清除术和辅助调强放疗(60 Gy, 30次分割)治疗内眦皮肤鳞状细胞癌转移的患者的轴位(a)和冠状位(b)对比增强后T1WI。3年后，右侧颞叶出现新的强化。虽然FET-PET(未显示)提示肿瘤确实进展，但MRI仍怀疑RN，提示短期间隔随访MRI (c &d)虽然病变整体大小相似，但多平面评估显示形状改变。颞枕沟(箭头)和相邻皮层得到保留，将整个病变分为两个相邻部分:内侧和外侧。内侧部分增大，外侧部分消退。此后病变继续消退，证实RN。

形状的变化

IM的发展和演变倾向于以一种相对简单的方式发生。在治疗前，或者如果治疗无效，IM的整体会扩大，任何特定成分不会退缩。虽然随后的复发(并因此增大)可能只发生在初始病变的一部分，通常是边缘，但任何治疗后的退缩都可能已经发生。因此，同一IM的不同成分同时增大和退缩是非常罕见的。相比之下，RN是一个更多变和动态的过程，受如接受的剂量和对辐射影响的敏感性等大脑特定部分(或体素)固有的各种因素的影响。这些因素因体素而异，常导致RN病变的复杂演变。放射影像学上，这可以表现为病变形状的改变，即，缩给定病变的不同部分同时增大和缩小(图7和图8)。

考虑到这种演变不会出现复发性IM，这种出现可以更有把握地归因于RN。

评估不应仅仅局限于给定时间点的病变表现，但也考虑局部解剖和病变演变（Assessment should extend beyond simply the appearances of the lesion at a given timepoint, but also consider local anatomy and lesion evolution.）。

首先，转移灶的扩大受如硬脑膜折反射或脑脊液间隙等局部解剖边界的影响（enlargement of a metastasis is affected by local anatomical boundaries, such as the dural reflections or cerebrospinal fluid spaces.）。相反，立体定向放射外科的放射剂量照射不顾及这些解剖边界，在所治疗的病变周围呈大的同心性（the radiation dose administered with stereotactic radiosurgery does not respect these anatomical boundaries and is largely concentric around the treated lesion.）。因此，可以有把握地将跨越这一边界的新的不连续强化归因于放射性坏死（new, non-contiguous enhancement across such a boundary can be confidently attributed to radiation necrosis.）。

其次，放射性坏死的动态特性可能导致病变形状的改变，病变不同部位同时增大和退缩（the dynamic nature of radiation necrosis may result in a change in lesion shape, with different portions of the lesion simultaneously enlarging and regressing）。即使整个病灶增大，局部病灶退缩提示放射性坏死（Regression of part of a lesion indicates radiation necrosis, even if the overall lesion enlarges. ）。

本病例系列描述了这两种特征，并提供了具有说明性的临床实例，这些特征使对放射性坏死的诊断有信心。

讨论：

考虑到要准确区分RN与PD的挑战，放射科医生需要使用他们所能使用的所有工具。除了简单地评估病变的表现外，一种更细致的方法可以提供更大的诊断可信度。

解剖边界，如硬脑膜折返和脑脊液，为转移灶扩大提供了屏障，但对RN没有屏障。因此，在这种边界的另一侧出现新的或进行性增强提示RN的诊断。放射科医生处理的另一个重要工具是后续成像。病变形状的改变是一个潜在的鉴别特征，可能在整个病变开始退所之前就表现出来，甚至在病变整体扩大之前就表现出来。考虑到SRS治疗后RN的中等发生率，而局部复发率较低，在以前SRS的位置出现新的或增大的病变更可能代表RN，而不是PD。因此，在我们的临床实践中，我们在最初发现以前SRS的部位有新的或增大的病变时，对PD的诊断不太确定。相反，我们不太推荐(辅以高级序列)的短时间间隔随访成像，而此时所描述的特征可能会变得明显[Instead, we have a low threshold for recommending short-interval follow-up imaging (supplemented by advanced sequences), at which time the features described may become evident. ]。

虽然最近改善RN诊断的研究集中在扩大用用人工智能技术评估（s focused on augmenting the assessment with AI techniques, the s），本文所描述的细微特征可能不太适合由人工智能技术进行准确的识别和特征描述。展望未来，重要的是，基于人工智能的技术评估的信息不仅限于静态图像外观，还包括如本文所描述的特征病变位置和时间演变的数据。这种方法的价值已经在深度学习对胶质瘤分子亚型的预测中得到了体现。在胶质瘤中，由于肿瘤位置信息的丢失以及与分子亚型的相关性，对病灶进行裁剪会导致预测能力下降。这强调了在构建和验证一个有力的AI模型时，需要了解包括相关序列的预期的成像表现。尽管如此，新兴的基于人工智能的工具仍将只是整体设备的一部分，而神经放射科医生的投入仍然至关重要。事实上，在这些复杂的情况下，多学科的方法是重要的，而且需要考虑各种额外的因素。这包括放射治疗剂量(例如，如果患者接受了重复的SRS或连续的全脑放疗和SRS治疗，都会增加RN的风险)和神经外科考虑因素(例如，如果病变扩大，会增加并发症发生率)。此外，有一些建议认为同时免疫治疗会增加RN发生的可能性，尽管最近的一项系统综述表明不会增加RN的风险。由于伽玛刀SRS比基于直线加速器的SRS会更早发生RN, SRS治疗的起始时间和所使用的SRS技术也会相关。

在我们的临床实践中也遇到过其他类似的病例，但可以充分提出的病理在数量上有限，因此专门选择那些提供最有力和最广泛的来论证概念。然而，这个病例系列的选择性是一个固有的限制。因此，我们无法提供诊断测试的典型指标，如敏感性和特异性。根据我们的经验，这些特征对RN来说是相当特殊的，而且这是由生物学上的合理性支持的。然而，我们的经验也表明，这些特征的敏感性可能是适度的，这将为更正式的评估提供一些挑战。解剖边界特征是最直观的，因为只有少数转移灶位于这样的位置（ most intuitive for the anatomical boundaries feature, as only a minority of metastases are located in such a location. ）。然而，在未来的工作中，将这些特征纳入多参数诊断RN的方法是值得的，特别是确定这些特征的频率并确认其疑似的高预测价值（it would be worthwhile including these features in future work assess- ing a multi-parametric approach to the diagnosis of RN, in particular determining the frequency of these features and confirming their suspected high predictive value.）。

结论:

真正的疾病进展与放射性坏死之间的区别应该不仅仅靠病变的外观（The distinction between true disease progression and radiation necrosis should extend beyond just the appearances of the lesion.）。更细致的解释结合解剖边界的关系和形状的变化可以提高对放射性坏死的准确诊断（ More nuanced interpretation incorporating a relationship to anatomical boundaries and a change in shape can improve accurate diagnosis of radiation necrosis. ）。

SRS治疗IM后对患者PD与RN之间的作区别越来越普遍，这是具有挑战性的临床场景。虽然各种成像技术已经被研究出来，但任何一种单独技术的价值都是有限的。然而，评估不应仅仅局限于给定时间点病变表现，还应考虑肿瘤的位置和演变。特别是，病变的发展或跨越解剖边界的扩大以及其形状随时间的变化都可以增加RN诊断的可信度（In particular, lesion development or enlargement across anatomical boundaries and a change in shape over time are both features which can increase confidence for a diagnosis of RN.）。