造釉质颅咽管瘤

定义

通常位于垂体-下丘脑轴，以激活CTNNB1突变为特征的具有星形网和“湿”角蛋白的混合实质性和囊性鳞状上皮肿瘤。

ICD-O编码

9351/1 造釉质颅咽管瘤

ICD-11编码

2F7A.Y & XH15X9 内分泌腺行为不确定的其他特定肿瘤&造釉质颅咽管瘤,

相关术语

无

亚型

无

位置

造釉质颅咽管瘤起自沿垂体管（ along the hypophyseal canal）的任何位置，但大多数发生在鞍区和漏斗结节区（infundibulotuberal region）{31699993}。大多数(约95%)有鞍上成分(单纯的鞍上，20-41%;鞍上和鞍内均有的为53-75%)，而单纯的鞍内颅咽管瘤则不常见(约5%){15807869}。偶尔，肿瘤延伸至前颅窝(9%)、中颅窝(8%)或后颅窝(12%)。非常罕见的例子出现在桥小脑角和其他异位部位{27908738}。

临床特征

颅咽管瘤很少偶然出现(<2%){31440945}。诊断常常是在与颅内压增高相关的非特异性症状(如头痛)最初表现数年后作出的{15240606;26392473}。主要表现包括视力障碍(62-84%){28660394}和内分泌缺乏(52 87%)，影响生长激素(75%)、促黄体生成素/促卵泡激素(40%)、促甲状腺素(25%)、促肾上腺皮质激素(25%)和抗利尿激素(17-27%诊断为中枢性尿崩症){15807869;31699993}。12个月大的患者在诊断前生长速度下降{15240606}。体重增加是下丘脑肥胖的前兆，往往是在诊断前不久和诊断后一年内的后期表现。几乎一半的患者因疾病或治疗相关的下丘脑受累/损伤而罹患下丘脑综合征{11528558;15240606;21490122;23633208;30925462}与病态肥胖、认知障碍、人格改变和精神症状有关{26369768;30240857}。

影像学:在MRI和CT上，造釉质颅咽管瘤是具有实质性和囊性成分的鞍内和鞍旁肿瘤{15565547}。影像学表现遵循90%规则:约90%主要为囊性，约90%有明显的钙化，约90%囊壁中有对比剂介质（take up contrast media in the cyst walls）{3740186;31699993}。下丘脑、视束和血管结构的局部侵袭包括包裹颈内动脉的是常见的(~25%){28984520;31699993}。蛛网膜下沿脊髓播散或植入，手术路径或插入导管的路径是罕见的{19859655;21462099;27278607;30877004

流行病学

颅咽管瘤占所有颅内肿瘤的1.2-4.6%，每年每百万人有0.5-2.5个新病例{9761047;21336771;22735773;25375987}。造釉质颅咽管瘤是儿童最常见的非神经上皮性颅内肿瘤(占该年龄组颅内肿瘤的5%){25375987;16044344}。它们几乎占所有诊断的儿童颅咽管瘤，占80% 诊断的成人颅咽管瘤{20871436;22735773;26636252}。

年龄分布呈双峰型{21336771;22735773}，儿童(5-15岁)和成人(45-60岁)发病率最高。新生儿/胎儿病例罕见{11155065;23329768;27669698}。没有性别偏好{9761047;22735773;25375987}。

病因

未知

发病机理

颅咽管瘤被认为是由与垂体发育不可或缺的，Rathke囊袋/垂体管相关的细胞要素引起的{31699993}。致瘤性（oncogenic）β-连环蛋白在早期胚胎前体（early embryonic precursors）和在类似造釉质颅咽管瘤的肿瘤垂体驱动形成的SOX2+干细胞群中（ in SOX2+ stem cell populations of the pituitary drive formation of tumours resembling adamantinomatous craniopharyngioma）有表达{21636786;24094324}。SOX2+祖细胞（ in SOX2+ stem cell populations of the pituitary drive formation of tumours resembling adamantinomatous craniopharyngioma）也可能是乳头状颅咽管瘤(28506993)和Rathke裂囊肿(32453714)的形成基础。造釉质颅咽管瘤和乳头状颅咽管瘤的相似干细胞群可能解释细胞角蛋白表达的共同模式{11459086;11770017;12296753;17652797}，散在细胞表达垂体激素{8098858}，嗜铬粒蛋白- a{7773950}和hCG{7903692}，偶尔存在混合过渡瘤和囊肿表型（ mixed-transitional tumour and cyst phenotypes）{16465771;19427020;23344977;29520296;30010935}。11770017;12296753;17652797}，散在细胞表达垂体激素{8098858}，嗜铬粒蛋白- a{7773950}和hCG{7903692}，偶尔存在混合过渡瘤和囊肿表型{16465771;19427020;23344977;29520296;30010935}。在造釉质颅咽管瘤中，SOX2+干细胞可能有助于形成具有核定位β-catenin（ SOX2+ stem cells may contribute to formation of epithelial whorls with nuclear localized β-catenin.）的上皮螺环。螺环是老化的，作为信号中枢分泌包括SHH, FGF, TGFβ，BMP和促炎介等许多因子，{17221204；22349813；27562488;29180744；29509940;29541918；32453714}。螺纹类似于控制牙齿形态发生的牙釉质结{32453714}和在肿瘤形成中涉及旁分泌信号和通过初级纤毛信号转导（The whorls are analogous to the enamel knot that controls tooth morphogenesis and implicate paracrine signaling in tumour formation and signal transduction via primary cilia ）{27562488}。与牙源性肿瘤的组织学和分子相似性表明，相似的细胞起源和相似的发病机制{6196702;9067743}解释牙釉质颅咽管瘤中偶尔出现牙齿{24571758}。

大体表现

分叶状实质性团块，伴有一个或多个囊，囊内充满类似“机油”的深绿褐色液体（a dark green-brown liquid resembling 'machine oil.'）。

组织病理学

分化良好的肿瘤上皮形成束状、小叶、带状、结节性螺旋和不规则的小梁。周围拥挤和栅栏突出（The well-differentiated tumour epithelium forms cords, lobules, ribbons, nodular whorls and irregular trabeculae. Peripheral crowding and palisading are prominent. ）。常见的退行性特征包括纤维化、钙化和鬼影样鳞状细胞的核残体结节/螺旋，称为“湿角蛋白”（The well-differentiated tumour epithelium forms cords, lobules, ribbons, nodular whorls and irregular trabeculae. Peripheral crowding and palisading are prominent. ）。星形网松散的微囊区常混杂在湿的角蛋白和排列更密集的肿瘤上皮区域之间（Loose microcystic areas of stellate reticulum often intermingle between the wet keratin and more densely arranged areas of tumour epithelium.）。囊肿通常由薄而扁平的上皮构成。手指状肿瘤突起延伸至周围胶质脑组织，并伴有大量Rosenthal纤维。继发性退行性特征是对囊肿破裂的黄色肉芽肿反应，其特征是胆固醇结晶、含铁血黄素沉积、黄色瘤细胞、多核巨细胞和淋巴浆细胞浸润（ A secondary degenerative feature is xanthogranulomatous reaction to ruptured cyst material which is characterized by cholesterol clefts, hemosiderin deposits, xanthoma cells, multinucleated giant cells and lymphoplasmacytic infiltrates）。这种广泛的反应可以构成手术切除材料的一个重要的，有时几乎全部的成分，需要仔细寻找残留的，可识别的上皮和湿角蛋白（This extensive reaction can constitute a significant, and sometimes near-total, component of the surgically-excised material, necessitating a careful search for residual, identifiable epithelium and wet keratin. ）。然而，鞍区一些黄色肉芽肿与破裂/出血性Rathke裂囊肿有关。造釉质颅咽管瘤与牙源性肿瘤(包括钙化牙源性囊肿(50%)、成釉细胞瘤(25%)、混合钙化牙源性囊肿和成釉细胞瘤(15%))有着惊人的相似之处，少数其他亚型(9067743)更为罕见[This extensive reaction can constitute a significant, and sometimes near-total,component of the surgically-excised material, necessitating a careful search for residual, identifiable epithelium and wet keratin. ]。恶性进展极其罕见，通常在多次复发和放射治疗后发生，通常在第一次诊断后几十年{17592268;24978859;28290422;31785438}且类似鳞状细胞癌，以及成釉细胞或牙源性影细胞癌（resembling squamous cell carcinoma, and ameloblastic or odontogenic ghost cell carcinoma）{17592268;31661068}。具有牙源性特征的原发性鞍上恶性肿瘤可能是转化造釉质颅咽管瘤的形态变异（Primary suprasellar malignant tumour with odontogenic features may represent a morphologic variant of transformed adamantinomatous craniopharyngioma）{17592268;19625894}。

免疫表型:造釉质颅咽管瘤中存在编码β-catenin蛋白的CTNNB1激活突变。该突变为克隆性，存在于肿瘤上皮{24413733;28069929;32125720}，然而，β-连环蛋白的核积累在空间上是有限的，只在一小部分细胞中发现，在小的上皮螺纹内最明显{15891929;17221204;29509940;32125720}。即使没有检测到CTNNB1突变，也能观察到核β-连环蛋白{28069929}。在一般的医疗实践中，免疫组化可以代替遗传分析作为确定颅咽管瘤{32965631}亚型诊断的辅助手段。

增殖指数:Ki-67通常局限于栅栏区（generally confined to palisading regions ），在上皮螺纹中不存在。Ki67增殖指数在不同病例之间差异很大，不能提供预后信息{11118571;14531547;15146007;26498373}。

分级:造釉质颅咽管瘤为WHO CNS 1级。

鉴别诊断:鉴别诊断包括乳头状颅咽管瘤、黄色肉芽肿、Rathke裂囊肿、表皮样和皮样囊肿、毛细胞星形细胞瘤（papillary craniopharyngioma, xanthogranuloma, Rathke cleft cyst, epidermoid and dermoid cysts, and pilocytic astrocytoma）。免疫组化可与乳头状颅咽管瘤鉴别;乳头状颅咽管瘤使用VE1抗体对BRAF p.V600E阳性，而造釉质颅咽管瘤在结节状螺纹中有β -catenin核染色{32965631}。虽然偶尔也可继发于造釉质颅咽管瘤的湿角蛋白渗漏，鞍区黄色肉芽肿通常是由渗漏引起的反应性病变，Rathke囊肿破裂或出血，基于被切除材料中的柱状或纤毛柱状上皮条带（Xanthogranuloma of the sellar region is most often a reactive lesion resulting from leakage, rupture or haemorrhage of Rathke cleft cyst, based on strips of columnar or ciliated columnar epithelium in the resected material although occasionally can also be secondary to leakage of wet keratin from adamantinomatous craniopharyngioma）。{10208277; 23322180; 28120170;28236350} 表皮样囊肿的特点是存在由角质化鳞状上皮衬里的单孔洞，并充满片状干燥的角蛋白（Epidermoid cysts are distinguished by the presence of a uniloculated cavity lined by keratinizing squamous epithelium and filled with flaky, dry keratin.）。皮样囊肿另有附件结构（Dermoid cysts additionally have adnexal structure）。Rathke裂囊肿囊壁内衬常呈纤毛状，有粘液状杯状细胞的单层柱状或立方状上皮。粘液样囊肿内容物是常见的。造釉质颅咽管瘤旁的Rosenthal纤维和密集的髓样胶质细胞增生可以类似毛细胞星形细胞瘤，但不具有毛细胞星形细胞瘤的密集细胞性和双相性特征（ Myxoid/mucoid cyst contents are common. Rosenthal fibres and dense piloid gliosis adjacent to adamantinomatous craniopharyngioma can mimic pilocytic astrocytoma but the dense cellularity and biphasic nature characteristic of pilocytic astrocytoma are absent.）。

细胞学

虽然非特有，但囊肿液可能含有胆固醇结晶（ cyst fluid may contain cholesterol clefts）。

分子病理诊断

造釉细胞颅咽管瘤的特征是CTNNB1外显子3的激活突变，该基因编码WNT信号通路调控因子β-catenin （连环蛋白）{12466115；5221941;15891929；24413733;26927026；28500561；28069929；30074466；32125720}导致β-catenin靶蛋白如AXIN2和LEF1的过表达{18540944}。根据测序方法和分析方法的敏感性，CTNNB1突变的识别可能是多变的，从60-75%到近100%不等，取决于测序方法和分析方法的灵敏度。CTNNB1突变为克隆型，驱动事件{24413733;28414891;32125720}，但仅在部分肿瘤细胞中，主要在上皮螺旋细胞中（mostly in epithelial whorls.），观察到β-catenin的核定位。尚未报道更多的复发性突变。APC的种系突变很少被发现，但与CTNNB1突变相结合{32170310}。与造釉细胞颅咽管瘤和乳头状颅咽管瘤不同的组织学和驱动基因突变相一致，肿瘤也显示出不同的甲基化和转录谱（Consistent with the distinct histologies and driver mutations in adamantinomatous craniopharyngioma and papillary craniopharyngioma, the tumours also display distinctmethylation and transcriptional profiles）{26927026}。虽然CTNNB1和BRAF突变是相互排斥的，但很少报道有两种突变并存{24715106}。Xp28复发灶性缺失已在男性患者样本子集中得到描述，其他复发增益也已得到描述{28069929}。

必要的和可取的诊断标准

必要的:鳞状非角化上皮，良性;星形网和/或湿角蛋白（squamous non-keratinizing epithelium, benign; stellate reticulum and/or wet keratin）

可取的:β-连环蛋白的核免疫反应性;CTNNB1的突变;BRAF p.V600E突变缺失

分期

不相关

预后和预测

据报告，颅咽管瘤的总体死亡率比一般人口的死亡率高3至5倍。儿科患者5年的总体生存率为83% - 96%，10年的总体生存率为65%- 100%，20年的平均生存率为62%。在混合儿科和成人患者队列中，5年的总体生存率为54.96% {15670196；15807869}， 10年的总体生存率为40-93%{15670196；15807869；16216361}，20年的总体生产率为66-85%在{15670196;16216361}。代谢综合征、2型糖尿病、脑血管和心血管疾病、严重感染和肾上腺功能不全导致无肿瘤进展的晚期死亡率增加{20204458;25375987}。对手术前下丘脑受累和接受手术的下丘脑病变新的基于MRI的分级系统，显示下丘脑后部受受累/病变对下丘脑功能和生活质量有重大负面影响{25838139;30925462;31219033}。

对颅咽管瘤的最佳治疗方法仍存在争议。争论的焦点是手术治疗需要根治性切除，还是有限切除加辅助放疗。两种疗法的疾病控制率和总体生存率相似{23910225}。因此，对于下丘脑受累者，保守的手术切除尤为重要{25838139;26523617}。相比之下，当肿瘤很小并且与下丘脑和视神经通路分离时，全切除术是可能的。颅咽管瘤治疗的最新进展集中在尽量减少与治疗相关的毒性。这些进展包括内窥镜手术和精确放疗，包括立体定向放疗和质子治疗{30363774}。文献报道了内镜下经鼻入路治疗儿童颅咽管瘤的改进切除、减少复发和减少并发症率{31896083}。

颅咽管瘤的恶性转变是罕见的{17592268;24978859;28290422;31785438}。带有CTNNB1苏氨酸41突变或Xp28位点缺失的肿瘤可能有更糟糕的结果{28069929}。在一名患者中，MEK抑制实现了部分和持久的疾病控制{33073916}，与临床前研究{29541918}一致。小儿颅咽管瘤发生远处脑室内转移极为罕见。一个孤立的脑室后部复发的造釉颅咽管瘤的报道{27310220}。