2022年07月09日发布 | 1611阅读

【中国声音】终丝:解剖学、病理学和外科研究的全面综述

蒋擎玉

中国人民解放军总医院第一医学中心

尚爱加

中国人民解放军总医院(301医院)

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第一作者:蒋擎玉
通讯作者:尚爱加

作者单位:中国人民解放军总医院第一医学中心神经外科医学部


[REF: Jiang Q, Tao B, Gao G, et al. Filum Terminale: A Comprehensive Review with Anatomical, Pathological, and Surgical Considerations [published online ahead of print, 2022 Apr 30]. World Neurosurg. 2022;164:167-176. doi:10.1016/j.wneu.2022.04.098. PMID: 35500871.]




以往人们通常将脊髓圆锥视为脊髓的末端,而终丝被认为是一束无功能的纤维组织,因此有学者称其为“脊髓韧带”,也有人将其称为“脊髓残余物”。后来发现,在人体脊髓中,终丝由硬膜内段和硬膜外段组成,终丝末端与尾骨骨膜相连。随着研究的进展,部分学者在终丝中找到神经组织,并证明了终丝可能具有移植的潜力。依据上述内容为背景,撰写本篇这较为全面的终丝相关综述。

研究背景


人类的终丝最初是由Harmeier和Tarlov着手研究的。Harmeier等人观察到终丝与脊髓中成分类似,包括室管膜细胞、神经元和神经胶质。此外,他们还注意到神经母细胞散布在整个组织中。Tarlov等人除了证实了Harmeier的这些发现,还注意到了人类的终丝中许多小神经元的存在,他猜测这些小神经元很可能是神经细胞。1971年,Gamble等人在人类胎儿的终丝中发现了变性轴突、退化的神经元和神经纤维。1974年,Barr等人认为终丝由软脑膜和神经胶质组成,在成人神经系统中没有什么实际作用。1979年,通过使用光学和电子显微镜,Gonzalez-Robles和Glusman等人确定了终丝的三个区域:包含室管膜和室管膜下细胞的中心区域、星形胶质细胞占主导地位的中间区域,以及包含神经元纤维星形胶质细胞的外围区域。1992年,Choi等人将电子显微镜和免疫细胞化学技术引入对人体终丝的研究,在人类尸体的终丝中发现了变性的神经元细胞体。无独有偶,他们还注意到大量的室管膜周围神经胶质细胞形成了腺泡样结构。通过使用免疫组织化学研究,George等人对比了正常人和患有脊髓拴系综合征的患者终丝,随后在终丝中确认了大量室管膜、神经和胶质组织的存在。2009年,在一项研究中,Varghese等人从4名椎管内肿瘤患者的终丝中分离出神经球,并证明它们可以分化成神经元。2010年,Gaddam等人报告了两个尸体标本。在终丝中存在表达Nestin的细胞。Arvidsson等人于2011年,在分离自人类终丝的组织中鉴定出神经干细胞和神经祖细胞的存在。


终丝相关组织及解剖学


终丝是一条纤维条带状组织,从脊髓圆锥延伸到尾骨上的骨膜,由两个不同的节段(硬膜内和硬膜外)组成。更准确地说,硬膜内终丝是终丝的头侧部分,位于脊髓圆锥与硬膜囊之间;硬膜外终丝构成终丝的尾部部分,连接硬膜囊和尾骨。在甲醛固定之前,硬膜内终丝和硬膜外终丝的平均长度分别为167.13和87.59mm。外科显微镜下硬膜内终丝硬膜内终丝很容易通过其特征性的珍珠白与马尾神经根区分开。脊髓圆锥与内终丝的交界处常位于L1椎体水平,而内终丝与外终丝交界处的硬膜囊常位于S2椎体水平。Djindjian等人研究了硬膜内终丝的血管解剖结构。发现终丝一直由单一动脉供应,该动脉起源于脊髓前动脉的末端。有研究者发现使用0.2mA电流刺激终丝可以引起肛门外括约肌收缩。在其他研究中也报道了刺激终丝后有类似的电生理反应。随后,解剖和组织学证明了终丝和马尾神经根之间存在神经连接。


终丝的近端结构类似于脊髓,其中部和远端三分之一是纤维组织,终丝的远端与尾骨相连,而近端是脊髓圆锥的直接延续。宏观上,脊髓圆锥向终丝的过渡是进行性的。终丝中神经胶质和神经元细胞逐渐减少,取而代之的是结缔组织的富集。Fontes等人在对终丝的光镜和电镜研究中表明,终丝包含纵向排列的I型胶原束,其横向主要由III型胶原纤维连接。I型与III型胶原蛋白或弹性纤维的比例变化是终丝弹性改变的可能原因之一,因此他们提出终丝弹性机制的改变是脊髓拴系综合症的一个原因。然而脊髓拴系综合症患者的终丝中除了纤维含量异常之外,还有脂肪组织的存在。Yamada等人注意到脊髓拴系综合症患者的终丝组织中的弹性纤维明显减少。在超微结构上,Liu等人发现脊髓拴系综合症患者的终丝中弹性纤维和网状纤维明显减少,而这些纤维在终丝相对正常的区域仍然可见。在显微镜下,正常终丝中可见室管膜细胞、神经胶质和神经元等原始成分。终丝具有狭长的中央管,该中央管主要由室管膜细胞组成,同时被成纤维细胞、神经元和胶质细胞包围,进而形成典型的灰质。有髓纤维和无髓纤维在终丝周围的白质中呈岛状分布。然而在Tubbs等人在对人体尸体中的硬膜外终丝进行的研究中,没有发现任何神经胶质细胞,但发现了平滑肌,神经,骨骼,软骨和脂肪组织。胎儿和成人的正常终丝都具有纤维组织、神经束、神经节、室管膜细胞、神经胶质组织和小血管。在Tehli和Kural等人的研究中,胎儿终丝中未发现弹性纤维。此外,Kural等人在胎儿未发现1型胶原蛋白,而在周围神经的神经周纤维血管壁周围观察到3型胶原蛋白,因此他们认为胎儿在母体子宫内发育过程中,终丝的弹性可能较差。与此同时有研究假设终丝的弹性特性是为了应对在脊柱屈曲期间脊髓拉伸的缓冲,从而对脊髓起到保护作用。


胚胎学


胚胎学上,远端神经管由尾部细胞团发育形成。这种结构发展成脊髓圆锥、马尾和终丝。在胚胎的前3个月,脊柱的生长速度与脊髓近似;之后,脊柱生长速度远远超过脊髓,导致脊髓圆锥相对于椎骨的上升运动;其表面的软脑膜被拉伸成一条线状的丝,附着于尾骨表面。然而脊髓的发育远比想象中显得原始得多,随着机体不断发育,脊髓的尾部被重新吸收,细胞经历一个被Streeter等人称为“去分化”的过程。去分化的尾骨部分日后就发育为终丝。因此终丝可以被认为是脊髓的延伸部分。


人类的中央管延伸至整个脊髓甚至是终丝,中央管起源于神经管。成人中央管的功能尚不清楚。该管通常被视为退化的结构,并被室管膜细胞所取代。


终丝病理学及相关疾病


01

终丝肿瘤


1.1 终丝副神经节瘤
副神经节瘤是一种生长缓慢的实体肿瘤,在胚胎发育过程中起源于特殊的神经嵴细胞,它们通常沿着神经管迁移。近80–90%的副神经节瘤发生在患者头颈部,尤其是发生在颈动脉体或颈静脉球,很少生长于马尾或终丝。在中枢神经系统中,副交感副神经节瘤往往是非分泌性的肿瘤,一般不产生儿茶酚胺。MRI是诊断和随访的金标准,它在T1加权像上常常表现为等密度,而在T2加权像上表现为高强度,并伴有均匀或不均匀强化。由于它们没有特殊的病理学、影像学特征,临床上常表现为腰痛和坐骨神经痛,也因此经常被误诊为其他疾病。术中所见的副神经节瘤多为紫色,易碎,容易出血。它最常位于硬膜内髓腔。通常该肿瘤完全切除后效果良好。由于10%起源于马尾的副神经节瘤在手术后一年内复发,Murrone D等人认为倘若未能完全切除该肿瘤,必须辅以放射治疗。


1.2 终丝孤立性纤维瘤
这是一种间叶性肿瘤,最常见于脏层胸膜或壁层胸膜,但是该肿瘤位于终丝的情况极为少见。从Wu Y等人的描述中可知该肿瘤T1加权成像上是等信号到低信号,T2加权像上的低信号。孤立性纤维瘤的典型组织学特征是梭形细胞呈交错束或无模式排列。免疫组化中,CD34、CD99和波形蛋白以及bcl2常常呈阳性。Gold等人认为,大多数孤立性纤维瘤在临床上进展良好。发现之后就应及时手术。


02

脊髓拴系综合征


该病已被广泛认识。脊髓拴系综合征患者的临床表现常常是脊髓圆锥被终丝牵拉后引起的神经、泌尿系统等功能障碍,当脊柱的生长速度快于脊髓时,或者当脊髓经历强制屈曲和伸展时,患者的脊髓就会发生拉伸。该综合征被定义为一种表现为下肢运动和感觉障碍、失禁和肌肉骨骼畸形的疾病。


最早于19世纪发现该综合征。1910年,Fuchs等人推测脊髓脊膜膨出患者在脊柱屈曲时出现的尿失禁是由于远端脊髓所受张力增加所致。然而,直到1953年,Garceau GJ等人首次描述了终丝综合征并假设来自异常增厚终丝的张力导致了脊髓牵引症状。


据报道,在正常甚至早产儿中,圆锥在出生时达到了正常位置。以低位脊髓圆锥和终丝粗细为标准很容易的诊断脊髓拴系综合症。通常成人脊髓圆锥止于L1–2椎间隙,因此该病的MRI诊断标准通常为脊髓圆锥的低位伴或不伴有终丝的厚度大于2毫米。


近些年来,“隐匿性脊髓拴系综合征”进入了人们的视线。因为在隐匿性脊髓拴系综合征中,患者的临床表现与典型脊髓拴系综合征的患者相似,但脊髓圆锥的位置正常。研究者们认为虽然脊髓圆锥在正常位置结束,但其仍被终丝束缚和牵拉。在这种情况下,终丝的大小和外观可能是正常的,因此很长一段时间人们很难理解外观正常的终丝如何对脊髓圆锥进行牵拉。无论是隐匿性脊髓拴系综合征还是脊髓拴系综合征中终丝组织病理学的研究均表明,绝大多数终丝中含有过多的胶原蛋白、异常的弹性纤维以及大量脂肪组织(图1)——这可能会降低其弹性。隐匿性脊髓拴系综合征中终丝组织的弹性可能比正常终丝的要略差,虽然对脊髓圆锥有牵拉,但是牵拉脊髓圆锥的力量可能较小。


图1. 术中所见的终丝脂肪瘤


03

双终丝


近10年来,Starnoni D和Rizk E等人均在术中发现有症状的患者伴有双终丝,但无任何影像学证据显示该患者同时伴有纵裂畸形。他们强调这种少见的病例可能是脊髓拴系综合征患者终丝切断后手术失败的重要原因。术后两条终丝均被切片。病理证实两个标本均为纤维胶原组织,没有见到神经结构。尽管在影像学上Ritz也和Salbacak等人在死婴研究中也发现没有纵裂畸形的患者伴有双终丝。这可能代表一种变异。由于术前影像学检查常常无法识别,所以这可能是治疗脊髓拴系综合征患者失败的原因之一。因此他们支持神经外科医生在没有明确的影像学异常的情况下,考虑对有症状的脊髓拴系综合症患者进行探查手术,防止因为患者伴有双终丝,导致治疗不彻底,日后有复发的可能。

04

终丝动静脉瘘


终丝动静脉瘘是一种极为罕见的脊髓动静脉分流病,是终丝动脉(脊髓前动脉的延续)和脊髓静脉(髓周静脉)的异常交通。这种直接交通导致髓质周围静脉的静脉压力增加,可能导致脊髓充血和水肿,进而出现脊髓缺血和脊髓病变。脊髓动静脉畸形可能会出现蛛网膜下腔出血和/或脊髓血肿,在MRI上,流空效应和血管强化极为常见。然而,从未报道过终丝动静脉瘘引起出血的情况。这种疾病男性罹患概率是女性的3倍。目前,其发病机制和病理生理学仍不清楚。一些作者推测,该病是先天性的,因为终丝动静脉瘘常与神经管缺陷疾病相伴,如:脊髓纵裂、脊髓拴系、脊髓空洞症和骶骨发育不良。其他学者认为终丝动静脉瘘可能起源于后天,因为大多数患者发病时间是在成年后。

05

终丝焦磷酸钙二水合物晶体沉积病


二水焦磷酸钙晶体沉积病是一种罕见的良性炎症性关节疾病,它通常存在于关节间和关节周围组织中,多影响纤维和软骨结构,如椎间盘和纤维环、韧带。它的形成的具体机制尚不清楚,只能在超微结构下观察到该病基质矿化、蛋白多糖组成的变化、无定形物质的分泌。临床上,它病变范围广,可能导致关节严重受损。在过去的一段时间的报道中可见,女性患者多见,其中颈椎可能多发,其次是腰椎和胸椎。Cacciotti G等人报告了第一例硬膜内终丝焦磷酸钙二水合物晶体沉积病,他们建议术中由神经生理辅助,尝试完全切除终丝,并长期对疾病进行观察随访。

06

终丝血管母细胞瘤


终丝血管母细胞瘤是低级别,有着丰富血管的肿瘤,大多数作者认为该病与血管内容量的增加从而导致肿瘤体积增大。该肿瘤最常发生于小脑。它们很少发生在脊神经根中,起源于终丝更是极为罕见。髓外血管母细胞瘤的起源尚不清楚。部分研究表明,基质细胞分泌的血管内皮生长因子在内皮细胞增殖中起重要作用。在显微镜下,肿瘤间质细胞有丰富的泡沫样胞浆,细胞核呈分叶状,周围有丰富的毛细血管网。肿瘤在T1加权像上以等信号为主。T2加权像呈等信号至低信号。Ortega-Martínez M等人报道了一例41岁的患有多发终丝血管母细胞瘤的怀孕女性,她的临床表现为妊娠第8周下肢疼痛难以忍受以至于无法行走,处于卧位时症状加重。腰骶部MRI上显示,S1椎体水平以上出现突出硬膜内血管以及L3和S1椎体水平出现两个肿块病变。术中术者将动脉和静脉以及终丝一起凝固并切断。术后对患者进行长期随访,患者仅在会阴区有些许麻木感。

07

终丝室管膜瘤


按最新WHO标准,室管膜瘤被分为以下几种类型:室管膜下瘤(WHO 1级)、粘液乳头状室管膜瘤(WHO 2级)、脊髓室管膜瘤(WHO 2/3级)、后颅窝室管膜瘤(WHO 2/3级)和幕上室管膜瘤(WHO 2/3级)。终丝室管膜瘤是脊髓室管膜瘤的一种特殊且相对少见的亚型,与髓内的室管膜瘤相比,终丝室管膜瘤在宏观上表现为被马尾神经根包围的髓外肿瘤。终丝室管膜瘤通常发生高龄患者。大多数终丝室管膜瘤位于腰椎管内,而少数终丝室管膜瘤位于骶管。MRI被认为是术前诊断的首选。终丝室管膜瘤通常在T1加权图像上显示低信号或等信号,在T2加权图像上显示高信号。放化疗对室管膜瘤的疗效通常不佳。因此,手术完全切除肿瘤被认为是最佳的治疗方法。


手术方式(终丝切断术)


外科手术中,终丝切断已被用于治疗人类的脊髓拴系,并且不会给患者留下任何功能障碍。无论终丝外观看起来是否正常,早期终丝切断都是首选治疗方法。对于有症状的患者,更建议及时进行脊髓拴系松解手术。对于仅有放射学证据表明存在拴系但无症状的患者,可实施预防性手术,以改善预后。据报告,仅在0%至6%的病例中发生了终丝切断术后早期并发症。儿科神经外科医生通常切断终丝以治疗脊髓拴系并发症状的临床症状,包括疼痛、无力、感觉丧失、肌肉骨骼畸形和/或排尿功能障碍。相对于其他手术术式,终丝切断术相对简单,风险较小,其发病率和死亡率较低。Bao等人研究了60例经影像学证实的脊髓拴系综合征临床症状的儿童患者。在86%的病例中,终丝切断后泌尿系统功能障碍得到改善。在平均2.3年的随访期间,没有复发病例出现。


终丝研究前景


研究者们一直坚信神经干细胞和神经祖细胞在治疗神经疾病的细胞有巨大的应用前景,希望这些细胞能够取代因疾病过程或创伤而死亡细胞。有文献报道终丝可以作为自体神经干细胞/祖细胞的来源——有着巨大的治疗潜力。虽然终丝是位于脊髓尾端的退化结构。但它以其独有的优势引起人们的兴趣,首先它容易获得,其次它又是成人体内持续存在的可切断且对患者影响极小的组织。再者它也有可能用于自体替代疗法,从而避免免疫学问题。


结 论

早期人们对终丝的认识不足,将它视为没有实际功能的组织。随着科技的发展,以及对其他物种的终丝的研究,我们逐渐发现终丝中存在着室管膜细胞、神经干细胞,这可能使终丝将作为神经损伤后重要的移植来源。未来终丝值得研究者们去深入研究。


通讯作者简介

尚爱加 教授

中国人民解放军总医院第一医学中心神经外科医学部

  • 脊髓脊柱科主任,主任医师,博士导师

  • 国家卫健委全国出生缺陷培训专家委员会先天神经畸形专业组组长

  • 中华医学会神经外科分会脊柱脊髓学组委员

  • 中国医师协会小儿神经外科专家委员会委员

  • 专业特色为脊髓脊柱疾病和小儿神经外科疾病,主持国家重点研发计划专项、国家自然科学基金面上项目、首都特色课题等国家/省部级课题7项


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