陈念¹ 沈晓朴² 

¹天津市宁河区医院神经内科 301500；²榆中县第一人民医院脑系科 730100

通信作者：沈晓朴，Email：silencesxp@163.com

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4165.2022.03.014

Ateplase intravenous thrombolysis associated urticaria in patients with acute ischemic stroke: two-case report and literature review 

Chen Nian¹, Shen Xiaopu² 

¹Department of Neurology, Ninghe District Hospital, Tianjin 301500, China; ²Department of Brain, the First People's Hospital of Yuzhong County, Lanzhou 730100, China Corresponding author: Shen Xiaopu, Email: silencesxp@163.com

DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4165.2022.03.014

阿替普酶静脉溶栓是目前治疗急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）最有效的方法之一。既往研究显示，AIS患者在发病6 h内接受阿替普酶静脉溶栓的转归良好率为58.4%~62.7%^[1]。虽然阿替普酶安全性较高，但仍有患者发生颅内出血性转化、过敏反应等并发症^[2]。荨麻疹、口舌部血管性水肿（orolingual angioedema, OA）和过敏性休克均是阿替普酶过敏反应的急性症状，虽然极为罕见，但若不及时发现和救治，则有致命危险^{[3- 4]}。阿替普酶过敏反应还与联合用药以及个体差异有关^[2]。荨麻疹是阿替普酶过敏反应中的一种，表现为溶栓期间和之后出现躯干部皮肤团状皮疹，常合并口唇肿胀和（或）舌部水肿，一般症状轻微而短暂，容易与OA混淆^[5]。因此，临床医生应识别这种药物过敏反应。现报道2 例阿替普酶静脉溶栓相关性荨麻疹病例。

1 病例报告

1.1 病例1

患者女性，49岁，因“突发言语不清、右侧肢体活动无力2h”于2019年8月13日14:49就诊于榆中县第一人民医院急诊科。就诊2h前休息时突发言语不清、右侧肢体活动无力，急诊卒中绿色通道快速接诊及完善查，CT示左侧半卵圆中心腔隙性软化灶，心电图未见异常，随机指血血糖8. 2 mmol/L，血常规和凝血功能未见异常。既往有高血压病史5年，5年前患脑梗死，荨麻疹病史10余年，对青霉素类药物过敏，无口服血管紧张素转换酶抑制药（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）史。

体格检查：体温 36. 5 ℃，脉搏82次/min，呼吸18次/min，血压160/100mmHg（1mmHg=0.133 kPa）；双肺呼吸音清，心律齐，心率82次/min，未闻及病理性杂音。

神经系统检查阳性体征：构音障碍，右侧中枢性面舌瘫，右侧肢体肌力3级，右侧巴彬斯基征阳性。美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分7分（构音障碍1分、面瘫2分、右上肢肌力2分、右下肢肌力2分）。考虑患者为AIS，符合阿替普酶静脉溶栓适应证且无禁忌证。

15:45在脑系科监护病房给予阿替普酶静脉溶栓，患者体重55kg，阿替普酶总剂量50mg，其中5.0mg在1 min内静脉推注，剩余45 mg在1h内静脉滴注。16:24患者诉口唇肿胀、颈部皮肤瘙痒，查体见口唇肿胀，以上唇为著（图1A），颈部和前胸可见散在突出皮面的红色皮疹（图1B）。立即给予地塞米松5mg静推，苯海拉明20mg肌注，同时继续静脉溶栓。16:48溶栓结束，患者言语不清、右侧肢体活动无力症状消失，神经系统检查无阳性体征，NIHSS评分0分，仍有口唇肿胀及皮疹。19:00，患者口唇肿胀及皮疹症状缓解。溶栓后17h，弥散加权成像示未见急性梗死病灶（图1C），磁共振血管造影未见明显异常（图1D）。溶栓后24h给予抗栓、降脂及活血化瘀等治疗。患者共住院7d，出院时NIHSS评分0分，改良Rankin量表（modifified Rankin Scale, mRS）评分0分。

1.2 病例2

患者男性，61岁，因“突发言语不清3 h”于2020年5月2日18:02就诊于天津市宁河区医院急诊科。就诊3h前休息时突发言语不清，急诊卒中绿色通道快速接诊及完善检查，头颅CT示两侧基底节区腔隙灶，心电图未见明显异常，随机指血血糖6.1 mmol/L，血常规和凝血功能未见异常。既往有高血压史10年，冠心病史1年，近5年有反复皮肤瘙痒发作，未诊治；无口服ACEI类药物史；吸烟及饮酒史40年余。

体格检查：体温36. 3 ℃，脉搏74次/min，呼吸17次/ min，血压149/99 mmHg；双肺呼吸音清，心律齐，心率74次/min，未闻及病理性杂音。

神经系统检查阳性体征：构音障碍，左侧中枢性面舌瘫，左侧巴

彬斯基征阳性。NIHSS评分3分（构音障碍1分、面瘫2分）。考虑患者为AIS，符合阿替普酶静脉溶栓适应证且无禁忌证。

18:51在急诊科卒中溶栓室给予阿替普酶静脉溶栓，患者体重60kg，阿替普酶总剂量54mg，其中5.4mg在1min静脉推注，剩余48.6mg在1h内静脉滴注。19:32患者诉口唇肿胀、腰部皮肤瘙痒，查体见口唇肿胀，左侧舌体肿胀（图2A），腰部皮肤可见突出皮面的局限水肿性团块（图2B）。立即给予地塞米松5mg静推，苯海拉明20mg肌注，同时继续静脉溶栓。19:55溶栓结束时，患者言语不清症状消失，神经系统检查无阳性体征，NIHSS评分0分，仍有口唇肿胀及皮疹。22:00患者口唇肿胀及皮疹症状消失。溶栓后14h查弥散加权成像示颅内未见急性梗死病灶（图2C），磁共振血管造影未见明显异常（图2D）。溶栓后24h给予抗栓、降脂及活血化瘀等治疗。患者共住院6d，出院时NIHSS评分0分，mRS评分0分。

2 讨论

阿替普酶相关性荨麻疹是静脉溶栓的一种罕见并发症，一般症状较轻，危害性较小。王凤等^[6]报道了1例阿替普酶相关性荨麻疹，该患者在阿替普酶静脉滴注后1h出现双侧腋下大片红色风团样皮疹，20min后又出现OA。泰国的2项10年回顾性研究显示，阿替普酶静脉溶栓所致的荨麻疹发生率分别为0.03%和0.18%，患者表现为溶栓过程中出现躯干部皮肤团块样皮疹，伴有瘙痒，半数以上患者合并面部皮肤及口唇、舌体肿胀^[7-8]。

目前认为，阿替普酶诱发荨麻疹的机制主要为阿替普酶激活补体系统和缓激肽通路，补体C3和C4水平增高，刺激肥大细胞及嗜碱性粒细胞释放大量血管活性物质如组胺、缓激肽等^{[4, 8]}，血浆激肽和组胺水平增加导致液体外渗到间质，引起局部、非点状、非依赖性黏液下和皮下肿胀^[9]。此外，阿替普酶还可诱导机体发生非免疫性变态反应，分泌大量白细胞介素（interleukin, IL），尤其是IL- 6和IL- 8水平升高参与炎症反应，也是诱发荨麻疹的原因之一^[10]。

现有的病例报道显示，阿替普酶所致的过敏反应一般持续时间较短，多为数分钟至数小时[6-8]，可能与阿替普酶代谢和缓激肽灭活均较快有关。阿替普酶主要由肝脏清除，初始半衰期<5min，终末半衰

期为72min^[11]。动物实验显示，猫血浆缓激肽半衰期仅为17s，完全灭活也仅需数秒^[12]。因此，阿替普酶诱发的过敏反应大多在阿替普酶静脉滴注开始后1~2h内发生，且持续时间较短。结合既往病例报道^[6-8]，阿替普酶相关性荨麻疹多表现为皮肤团块状或水肿样皮疹，高出皮面，边界清楚但形状不规则，伴有瘙痒，抓挠后皮疹迅速扩大；大多伴随口唇肿胀，有时合并舌体水肿，皮疹经常早于口唇肿胀和舌体水肿，有时同时出现。

阿替普酶相关性荨麻疹经常合并口舌部水肿，而且致病机制与OA相同，在临床实践中要注意鉴别。既往报道显示，阿替普酶相关性OA发生率（0. 5%）^[4]高于阿替普酶相关性荨麻疹（0.18%）^[8]，

不排除与一部分荨麻疹合并口舌部水肿被纳入OA有关。两者的致病机制均为阿替普酶滴注后产生缓激肽血管活性物质导致血管源性水肿，尤其是合并应用ACEI类药物时，因阿替普酶产生缓激肽，而

ACEI具有蓄积缓激肽的作用，因此更易发生OA^[13]。不过，也有学者认为OA只是阿替普酶激活缓激肽通路，缓激肽蓄积过多诱发的血管性水肿，并非真正意义的过敏反应^[2]。从症状出现时间来看，荨麻疹早于OA。荨麻疹多在阿替普酶开始静脉滴注后2h内出现，一般持续数小时；OA多在阿替普酶开始静脉滴注后6h内出现，一般持续数分钟至数天^[14-15]。两者的临床表现也不完全相同，阿替普酶相关性荨麻疹以皮疹和口唇部肿胀为主，可有或无舌体肿胀，且舌体肿胀通常较轻^[16]；OA多表现为不对称性唇、舌及喉等部位黏膜水肿，虽然可出现唇部肿胀，但症状较轻，以舌体肿胀为主。两者大部分预后较好，及时给予抗过敏治疗后均可缓解，但少部分OA可出现喉头水肿及呼吸困难，有潜在生命威胁^[17]。此外，研究显示阿替普酶并非OA的唯一诱发因素，病变部位也与OA相关，尤其是岛叶梗死会显著增高OA风险，可能与岛叶皮质功能受损导致自主神经功能紊乱及血管舒缩功能障碍有关^[18]。相比之下，阿替普酶相关性荨麻疹是否与梗死部位有关尚待研究证实。

本文2例患者在阿替普酶给药开始后30min~1h出现荨麻疹，症状以皮疹、口唇肿胀为主，第2例合并轻度舌体水肿。2例患者既往均有荨麻疹病史，是阿替普酶诱发荨麻疹的潜在危险因素。2例患者在出现荨麻疹后给予激素及抗组胺药物后2~3h症状缓解或消失，未出现严重不良反应。此外，2例患者在出现荨麻疹时均未停用阿替普酶，溶栓后神经功能缺损症状均得到明显改善。

综上所述，荨麻疹是AIS患者接受阿替普酶静脉溶栓期间和之后出现的一种罕见并发症，常与OA合并出现，一般症状较轻且预后良好。因此，溶栓医生在临床工作中要学会识别，如果明确是阿替普酶诱导的荨麻疹，不要轻易终止静脉溶栓，以免影响患者预后。

参考文献

医学简讯

脑微出血与急性缺血性卒中的静脉溶栓治疗效果

脑微出血（cerebral microbleeds, CMB）在急性缺血性卒中患者中很常见，并且与静脉溶栓后的脑出血风险增加有关。然而，CMB是否会改变溶栓治疗效果尚不清楚。

德国柏林查理特医科大学的Schlemm等对多中心前瞻性随机对照试验——WAKE-UP（Efficacy and Safety of MRI-based Thrombolysis in Wake-up Stroke）进行了一项预先指定的分析。该研究纳入发病时间不详并且颅脑MRI检查存在弥散加权成像－液体衰减反转恢复序列不匹配的急性缺血性卒中患者，于2012年9月 至2017年6月接受筛选并入组，最终随访时间为2017年9月。患者随机分组接受阿替普酶（0.9mg/kg）静脉溶栓或安慰剂治疗。在研究完成后，由3名对临床信息不知情的评价者按照标准化方案对CMB状态（存在、数量和分布）进行评估。终点指标为90d时功能转归良好（定义为改良Rankin量表评分≤1分）以及治疗后22~36h出现有症状脑出血（symptomaticintracerebral hemorrhage, sICH）。

在入组WAKE-UP试验的503 例患者中，有459 例（91.3%）的资料可供分析，其中288 例（63%）为男性；98 例（21. 4%）在基线成像时至少有1个CMB，其中45 例（9.8%）有1个CMB，37 例（8.1%）有2~4个CMB，16 例（3.5%）有≥5个CMB。存在CMB与sICH风险增加具有临界统计学相关性［11.2%对4.2%；校正后优势比（odds ratio, OR）2.32，95%置信区间（confifidence interval, CI）0.99~5.43；P=0.052］，但对90 d功能转归良好率无影响（45.8%对50.7%；校正后OR 0.99，95% CI 0.59~1.64；P=0.955）。接受阿替普酶静脉溶栓治疗的患者具有更高的功能转归良好率（54.6%对44.6%；校正后OR 1.61，95% CI 1.07~2.43；P=0.022），而且没有与存在CMB具有相关性的异质性证据（P交互作用=0.546）。对于具有严格脑叶分布（假定与脑淀粉样血管病相关）或非严格脑叶分布CMB的患者亚群，得出了相似的结果。

这项分析显示，WAKE-UP试验并未在具有≥1个CMB的急性缺血性卒中患者中发现阿替普酶治疗效果降低的证据。还需要更多的研究来确定阿替普酶在具有大量CMB的患者中的治疗效果及其获益-危害比。

原文出处：Neurology, 2022, 98(3): e302-e314. DOI: 10.1212/WNL.0000000000013055.