病史简介
患者，男，38岁，因“反复抽搐发作8年，检查发现脑肿瘤半月”入院。
患者8年前出现抽搐发作，诊断考虑癫痫，予奥卡西平片（曲莱）口服治疗，半月来睡眠不佳，无头痛头晕、无肢体麻木、无恶心呕吐等不适。当地医院磁共振检查示：右颞叶内侧、海马头部区域图片状异常信号，建议MRI增强。今为求进一步治疗来我院就诊，门诊拟“颅内占位病变；癫痫”为诊断收住入院。既往癫痫病史8年余，奥卡西平片（曲莱）0.3g口服BID治疗；⽆脑炎、头部外伤、⼿术史及肿瘤家族史。
我院头颅MRI增强（图1）：右侧颞叶深部海马占位病变，低级别胶质瘤可能。
图1. 术前头颅MRI，右侧颞叶深部海马可见一片状不规则异常信号，于T1WI上为稍低信号，T2WI上为稍高信号，增强扫描后无强化（T1WI+C），其周围有轻度水肿区，呈长T1长T2信号，有轻度占位效应，使邻近脑室脑池脑沟变窄，中线结构居中，其他部位未见异常。
入院后完善相关检查。行右颞岛大脑病损切除术及致痫灶切除术。术中，分离白质至岛下沟，于岛下沟切开颞干，见肿瘤，灰色，血供中等，与正常脑组织边界部分尚清，部分不清，沿肿瘤大致边界分离，肿瘤累及右侧颞叶内侧为主，至中颅窝底，侵袭杏仁核以及海马头，切除上述肿瘤，并切除部分海马体等致痫灶。肿瘤内侧累及岛叶，挤压脑干，仔细分离肿瘤的岛叶边界。切除肿瘤，尽量保留内侧的蛛网膜边界。肿瘤直径约3.5cm。术后患者一般情况良好。
病理诊断
大体：（右颞岛）送检灰红灰白破碎组织⼀堆，3*2*1cm，制成3张切片。
显微镜观察：低倍镜下，肿瘤呈多结节状；中倍镜下，细胞密度不⾼，簇状神经上皮细胞，高倍镜下：类肥胖细胞（核偏位、胞浆嗜双⾊），神经节样细胞（空泡状核，小核仁），胞浆空泡/胞外基质空泡，未见坏死及明显核分裂像。（图2）
免疫组化：GFAP-（背景+），Olig2+，Nestin多数+，Syn部分+，NeuN-，NF-，CD34-，BRAF-，IDH1-，CD68-，Ki-67-，P53-。（图3）
分子检测结果：1p/19q⽆共缺失（FISH）；BRAF基因串联重复阴性（FISH）。（图4）
图2. 肿瘤呈多结节状（A），肿瘤细胞空泡状、呈簇状排列（B、D），部分区域肿瘤细胞呈少突样（核圆形一致、核周空晕）（C）部分区域胞浆嗜酸性，间质为星形胶质纤维丝或空泡状基质、细胞质内空泡化（E、F），HE染色。
图3. 免疫组化结果：GFAP-（背景+），Olig2+，Nestin +，Syn +，NeuN-，NF-，CD34-， Ki-67-。
图4.分子检测结果：1p/19q无共缺失（FISH法）；BRAF串联重复阴性（FISH法）（图3B）。
最终诊断：（右颞岛）多结节及空泡状神经元肿瘤，CNS WHO 1级。讨论
多结节及空泡状神经元肿瘤（Multinodular and vacuolating neuronal tumors，MVNT），是由Huse等人于2013首先提出，将MNVT描述为一种组织病理学不同的纯神经元良性实体（10例）[1]。2016年CNS WHO分类修订版中归在胶质神经元肿瘤-节细胞瘤（亚型）章节内讨论，MVNT被认为是一种低级别病变，可能与神经节细胞肿瘤，甚至畸形有关[2]。2018年发现该病变有MAPK通路激活的基因改变，支持克隆性起源，被认为是一种独特的神经元肿瘤[3]。2021年第5版CNS WHO分类中作为一种肿瘤类型（ICDO编码-9509/0），属于CNS WHO 1级。
MVNT好发于成年人，年龄为5-71岁（平均42岁），男:女=1.5:1；MVNT通常累及深部皮质和浅层白质，主要累及颞叶（75-80%），其次是额叶（10-15%），其后是顶叶和枕叶，有一例报道累及基底节；患者最常见的症状是癫痫发作，尤其是伴或不伴继发性全身症状的部分复杂型癫痫发作（60%），其次是头痛（10.15%）、阵发性精神错乱和头晕，也可无症状偶被影像学所发现[4]。
影像学上，MVNT在MRI上的特征性表现为深部皮质和浅部白质内FLAIR及T2上的高信号，并呈多结节状，无明显增强、水肿、局限性扩散和占位效应[5]。
MVNT的大体特征是多个离散或合并的灰色结节，累及深部皮质、灰质-白质交界处和皮质下白质[6]。
组织学特征：1）低倍镜下，肿瘤通常由小的、分散或合并的、苍白多结节簇构成，结节与结节之间为正常或轻度增生的胶质纤维；2）结节内细胞成分较单一，为神经元样细胞，通常中等至大（但通常没有神经节细胞的大小），核圆形和泡状，核仁明显，细胞质为嗜中性至嗜酸性，肿瘤细胞也经常表现出细胞质/细胞周空泡化，可见少量少突样细胞；3）这些细胞位于纤细的胶原纤维基质中，间质通常表现出明显的空泡变[1,6-8]。MVNT通常不存在明显的畸形和多核神经元形态，Rosenthal纤维、嗜酸性颗粒小体、黏液样微囊和微钙化。有丝分裂、血管增生和坏死尚未确定。皮质或海马体出现带状或脑回状扩张。肿瘤细胞随意分布于结节内，有些细胞可能沿毛细血管排列。在某些情况下，小的少突胶质样细胞混合或聚集分布。MVNTs可伴局灶性皮质发育不良[9]和海马硬化[10]。
免疫组织化学上，肿瘤细胞对早期神经元分化标记物HuC/HuD、Olig2与MAP2阳性，NF、CgA与NeuN阴性，偶尔局部地Syn阳性。似乎具有不完全成熟的神经元免疫表型，CD34常在相关皮质中神经元分支表达，GFAP标记于反应性星形胶质细胞[8,11]。
MVNT含有MAPK通路激活异常，最常见的是MAP2K1中的热点突变，其次是BRAF中的致病性突变（不包括常见的p.V600E突变，该突变迄今尚未在该肿瘤中报道）和FGFR2融合[3,11]。Pekmezci等人的研究中分析了8个样本，并证明了该肿瘤中存在MAPK通路激活，通过二代测序，他们发现了MAP2K1、BRAF和FGFR2的突变，尽管本研究中的样本量很小，但观察到的两个BRAF突变是L597R和G469S，这个位点已在朗格汉斯细胞组织细胞增多症、Erdheim-Chester病和黑色素瘤中描述过[3]。
MVNT的鉴别诊断包括：1）节细胞胶质瘤（GG）：神经节胶质瘤表现为明显的神经节细胞分化和胶质成分，可见嗜酸性颗粒小体和血管周围淋巴细胞套，无间质及胞浆内空泡化，免疫组化Olig2-、NF-/+，Syn+；2）胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNET）：放射学上都为相似的皮质多结节状，MRI上均为低T1，高T2及增强后无明显强化的表现，而组织学上DNET表现为特异的少突胶质细胞样细胞柱、粘液湖、漂浮神经元等结构，免疫组化Syn+，神经元NeuN+；3）皮质发育不良（FCD）：影像上T2和T2 FLAIR高信号可能与MVNT混淆，但FCD有皮质神经元排列异常，出现异型神经元、气球样细胞等特征；并且FCD神经元细胞免疫组化NeuN +，是与MVNT区别的另一个主要特征。
MVNT是良性肿瘤。临床治疗病灶全切除后，尚未出现疾病进展或复发，次全切除肿瘤仍保持稳定。MVNT可有癫痫发作，无症状病例为偶然发现。MVNT生物学行为良好，无症状患者不需要活检或手术[12]。
MVNT是一种新定义的肿瘤实体，目前报道的病例数量有限，对此疾病的认识有待提高。对于长期癫痫病例，治疗方法为手术切除，预后较好。具有放射学特征而无非进展性神经病变，无临床表现者，可进行随访。参考文献
[1] Huse J T, Edgar M, Halliday J, et al. Multinodular and vacuolating neuronal tumors of the cerebrum: 10 cases of a distinctive seizure-associated lesion. Brain Pathol, 2013, 23(5): 515-524.
[2] Louis D N, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol, 2016, 131(6): 803-820.[3] Pekmezci M, Stevers M, Phillips J J, et al. Multinodular and vacuolating neuronal tumor of the cerebrum is a clonal neoplasm defined by genetic alterations that activate the MAP kinase signaling pathway. Acta Neuropathol, 2018, 135(3): 485-488.[4] Figarella-Branger D, Appay R, Metais A, et al. The 2021 WHO classification of tumours of the central nervous system. Ann Pathol, 2021.[5] Turan A, Tatar I G, Hekimoglu A, et al. Advanced Magnetic Resonance Imaging Findings of Multinodular and Vacuolating Neuronal Tumor. Turk Neurosurg, 2021, 31(5): 725-730.[6] Bodi I, Curran O, Selway R, et al. Two cases of multinodular and vacuolating neuronal tumour. Acta Neuropathol Commun, 2014, 2:7.[7] Nagaishi M, Yokoo H, Nobusawa S, et al. Localized overexpression of alpha-internexin within nodules in multinodular and vacuolating neuronal tumors. Neuropathology, 2015, 35(6): 561-568.[8] Thom M, Liu J, Bongaarts A, et al. Multinodular and vacuolating neuronal tumors in epilepsy: dysplasia or neoplasia? Brain Pathol, 2018, 28(2): 155-171.[9] Nunes Dias L, Candela-Canto S, Jou C, et al. Multinodular and vacuolating neuronal tumor associated with focal cortical dysplasia in a child with refractory epilepsy: a case report and brief review of literature. Childs Nerv Syst, 2020, 36(7): 1557-1561.[10] Calderon-Garciduenas A L, Mathon B, Levy P, et al. New clinicopathological associations and histoprognostic markers in ILAE types of hippocampal sclerosis. Brain Pathol, 2018, 28(5): 644-655.[11] Choi E, Kim S I, Won J K, et al. Clinicopathological and molecular analysis of multinodular and vacuolating neuronal tumors of the cerebrum. Hum Pathol, 2019, 86:203-212.[12] Nunes R H, Hsu C C, da Rocha A J, et al. Multinodular and Vacuolating Neuronal Tumor of the Cerebrum: A New "Leave Me Alone" Lesion with a Characteristic Imaging Pattern. AJNR Am J Neuroradiol, 2017, 38(10): 1899-1904.（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院病理科贺晓娟住院医师整理，许晶虹副主任医师审校，张建民主任终审）
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