《Radiology and Imaging Cancer》2022 年5月刊载美国University of Rochester Medical Center的Edward P Lin  , Bennett B Chin , Lauren Fishbein, 等撰写的《头颈部副神经节瘤：最新的分子分类，最先进的成像和管理建议。Head and Neck Paragangliomas: An Update on the Molecular Classification, State-of-the-Art Imaging, and Management Recommendations》（doi: 10.1148/rycan.210088.）。

副神经节瘤（Paragangliomas ）是一种起源于自主神经系统副神经节的神经内分泌肿瘤，大部分副交感副神经节瘤起源于头颈部。超过三分之一的副神经节瘤是遗传性的，反映出这些肿瘤具有很强的遗传易感性（the strong genetic predisposition ）。在过去的几十年里，副神经节瘤的分子基础得到了广泛的研究，发现了比其他任何内分泌肿瘤都要多的几个分子簇（ several molecular clusters）和20多个特征良好的驱动基因（more than 20 well-characterized driver genes）(体细胞和遗传性somatic and hereditary)。头颈部副神经节瘤在很大程度上与假性缺氧簇（the pseudohypoxia cluster ）有关，以前被排除在大多数分子谱系研究之外。

本文重点讨论头颈部副神经节瘤，就副神经节瘤的分子分类作一综述，对该类肿瘤治疗的影响。现在建议对所有副神经节瘤患者进行基因检测，以便为患者及其亲属提供筛查和监测建议。CT和MRI对副神经节瘤提供了出色的解剖表征（ provide excellent anatomic characterization of paragangliomas, ），镓（gallium）68四氮杂环十二烷四乙酸八曲酯（ tetraazacyclododecane tetraacetic acid-octreotate）(即68Ga-DOTATATE)具有优越的敏感性，推荐作为头颈部副神经节瘤多灶性和转移性疾病的患者、已知的多灶性和转移性疾病的患者以及靶向肽受体治疗的候选患者的首选影像学检查。

小结

副神经节瘤(PGLs)可能携带潜在的遗传性致病变异，与多灶性和转移性疾病的风险增加相关，这表明所有副神经节瘤患者都需要进行基因检测，这些患者的肿瘤最好通过生长抑素受体显像镓68进行评估。

要点

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PGLs)是一种神经内分泌肿瘤，通常是由基因驱动的，其分子分类不断发展，目前确定了几个分子簇:假性缺氧、激酶信号传导、Wnt改变（pseudohypoxia, kinase-signaling, Wnt altered）。头颈部PGLs主要与假性缺氧簇和种系琥珀酸脱氢酶(SDH)亚基D和SDHB突变相关，这分别增加了多病灶原发疾病和转移疾病的风险，这表明需要对所有PGLs患者进行遗传咨询和检测。镓68生长抑素受体显像在帮助检测PGL方面比所有其他横断面和功能性显像具有较高的敏感性，推荐用于头颈部有多灶性或转移性PGL的患者，以及靶向肽受体治疗的候选药物。

引言

副神经节瘤是发生于副神经节的富血管神经内分泌肿瘤（ hypervascular neuroendocrine tumors arising from paraganglia）。副神经节在胚胎学上源于神经嵴细胞（derive embryologically from neural crest cells ），包含与自主神经系统相关的主要细胞（contain chief cells that are associated with the autonomic nervous system）。嗜铬细胞瘤(Pheochromocytomas，PCCs)是起源于肾上腺髓质的神经内分泌肿瘤，而肾上腺外PGLs (EAPGLs)则起源于肾上腺外的副神经节。PCC和EAPGL在本文中统称为PPGL，报道发病率为每百万人2.8例。

PPGL具有很强的遗传倾向性。在已知的易感基因中，40%含有种系致病变异，其中一些会增加多灶性疾病或转移的风险。大约30%的PPGLs存在体细胞驱动突变(。有遗传性或散发性疾病转移的患者有50%的5年生存率。内分泌学会2014和北美神经内分泌肿瘤2021指南建议对所有PPGL患者进行遗传咨询和检测。

虽然与PPGLs相关的遗传综合征众所周知，但PGLs的分子基础仍未得到揭示。导致一个进化的分子分类。这种分子分类大大提高了我们对基因改变如何导致PPGLs以及哪些突变与头颈部PGLs (HNPGLs)、多灶性疾病和转移风险增加相关的理解。确定PPGLs患者的高危特征应提示进一步使用生长抑素受体(SSTR)类似物进行功能显像，如镓68 (68Ga)四氮杂环十二烷四乙酸八曲酯(DOTATATE) PET/CT。治疗性SSTR类似物被证明是SSTR成像阳性、局部无法切除或转移的PPGL患者的新治疗选择。

本文综述了PPGLs的分子分类及其对此类肿瘤治疗建议的影响。由于以前的文章阐述了常规解剖成像的影像学特点，本文将更多地关注HNPGL的解剖和功能成像及治疗的最新进展。

PGLs概述、类型和特点

术语

解剖位置，而不是分泌功能，决定了PGL的具体名称，如颈动脉体（ carotid body ）PGL或鼓室（tympanicum）PGL。应避免使用以前使用的术语，包括化学感受器瘤和血管球瘤（chemodectoma and glomus）。Mulligan首先介绍化学感受器瘤（Chemodectoma），用来描述狗心脏的化学感受器产生的肿瘤。化学受体，如颈动脉和主动脉体，可以检测到动脉氧、二氧化碳和PH值的变化，并对其做出反应。因为并非所有PGLs都来自化学受体副神经节，所以化学感受器瘤并不是所有PGLs的统称。血管球瘤更准确地说源于真皮的动静脉血管球体，它参与体温调节，与PLG完全无关（A glomus tumor more accurately arises from the arteriovenous glomus body of the dermis, which is involved in thermoregulation and is completely unrelated to PGLs）。因此，PGL是一个更广泛、更准确的术语，它按位置描述所有EAPGL。

临床表现及分泌功能

PPGLs是散发的还是遗传性的，会影响年龄和性别偏好。PPGL可发生在任何年龄，但主要表现在第3至60岁之间。遗传形式占患者的40%。遗传性PPGLs出现在较早的年龄组，包括儿科人群。虽然一些研究报告PPGL在男性和女性中的发病率相似，但其他研究表明女性总体上占主导地位。HNPGLs的表现稍晚，且具有强烈的女性偏好。大多数交感PPGLs含有嗜铬细胞，通常具有功能，分泌儿茶酚胺(图1)。交感PPGLs通常见于肾上腺、肾上腺外腹部和骨盆，较少见于胸部。存在交感HNPGL，但不常见(4%)。功能性交感PPGLs患者可能表现为典型的出汗、头痛、心悸和高血压三联征（a classic triad of diaphoresis, headaches and palpitations, and hypertension），但许多患者没有。如果这些PPGL得不到治疗，患者可能会发生心脏病、心律失常和卒中。

大多数副交感神经PGL是无功能的(图1)。这些肿瘤主要见于头部和颈部，较少见于胸部或其他部位。HMPGL通常表现为无痛性肿块。杂音可能提示颈动脉受压。后组颅神经病变，导致声音沙哑、吞咽困难、肩部无力或霍纳综合征，可能反映颅底受累或颅神经受压。颅底或中耳侵犯也可导致听力丧失、脉动性耳鸣、耳闷胀感、眩晕或头痛。（ HNPGLs commonly manifest as a painless mass. A bruit may suggest compression of the carotid arteries. Lower cranial neuropathies, resulting in a hoarse voice, dysphagia, shoulder weakness, or Horner syndrome, may reflect skull base involvement or compression of cranial nerves. Skull base or middle ear invasion may also lead to hearing loss, pulsatile tinnitus, aural fullness, vertigo, or headaches.）

HNPGL特点

HNPGLs主要沿舌咽神经(颅神经IX)和迷走神经(颅神经X)分支出现，最常见在颈动脉体，其次是中耳、颈静脉孔、神经节结节、喉部和颈交感链(most commonly in the carotid body, followed by the middle ear, jugular foramen, ganglion nodosum, larynx, and cervical sympathetic chain)。较少见的部位包括咽、鼻窝、鼻窦、眼眶、海绵窦、翼腭窝、甲状腺和舌下神经(Less common locations include the pharynx, nasal fossa, paranasal sinuses, orbits, cavernous sinus, pterygopalatine fossa, thyroid, and hypoglossal nerve)。

解剖定位、血管移位和颅底累及可准确诊断HNPGL型。颈动脉体PGLs出现于颈动脉分叉处，当肿瘤增大时，可伸展颈内外动脉。Shamblin分级预测切除颈动脉体PGLs的可切除性和失血量的风险取决于血管包被和粘附到血管壁的程度，范围从最小的包被(I)到部分包被(II)、完全包被(III)和血管壁浸润(IIIb)。术前通过横断面成像测量颈内动脉与肿瘤的接触程度可以预测Shamblin分型，I组小于180°,II组为180-270°,III组大于270°。

迷走神经PGL 可发生在迷走神经的任何部位，但最常发生于神经节结节或丛状神经节，它们位于颅底以下，颈动脉分叉上方和内侧。迷走神经PGLs使颈内动脉前内侧移位，颈静脉后外侧移位。较大时，可延伸至颈动脉分叉，侵犯颅底。Netterville-Glasscock分类法根据颅底受累程度对迷走神经PGL进行分类，A组局限于颈部，B组延伸至颈静脉孔，C组侵犯颈静脉孔外。

颈静脉孔和颈静脉鼓室PGL典型侵袭颅底，前者以颈静脉孔为中心，后者以鼓室下小管为中心。耳蜗鼓室位于耳蜗角(Jugular foramen and jugulotympanic PGLs typically invade the skull base, with the former centered within the jugular foramen and the latter around the inferior tympanic canaliculus. PGL tympanicum are located along the cochlear promontory.)。

组织病理分析

PPGLs的颜色从灰白色到粉褐色，坚实，卵形团块，具有橡胶的稠度。主要细胞呈巢状生长，或称为“球”(细胞球)，大小不一(图2)。主要细胞为上皮样，苏木精-伊红染色呈双亲粉红色（epithelioid and amphophilic to pink on hematoxylin-eosin staining），核圆，深染。纺锤状支撑细胞包围主细胞并提供结构支撑，可通过S100和嗜铬粒蛋白染色确定。所有PPGLs均表现为细胞多形性、有丝分裂像，偶尔出现坏死，以及相邻骨和软组织边缘不规则。腺细胞和粘蛋白的产生明显缺失。在组织病理学上，转移性PPGLs与非转移性PPGLs难以区分，而是以存在远处转移来定义。

世界卫生组织和美国癌症分类联合委员会

世界卫生组织(WHO)第4版(2017)和美国癌症联合委员会(AJCC)第8版(2017)的目标不同，前者提供了PGL的概述，后者侧重于TNM分期。两者都将PCC定义为起源于肾上腺髓质，而将所有其他PGL定义为EAPGL。WHO第4版定义了PCC、EAPGL和转移性疾病，并描述了最常见的发病部位、临床表现、病理特征、预后和遗传学。WHO描述，大多数副交感PGL定位于头部和颈部，而交感PGL可位于颅底至骨盆的任何位置。WHO不再推荐良恶性术语，因为所有PPGL都有转移潜力。转移性PPGL是通过在非副神经节组织中识别PPGL组织来确定的。

AJCC第八版着重于首次定义PPGL的TNM分期。AJCC不使用WHO关于局限性和转移性PPGL的术语，而是使用较老的术语，良性或恶性，后者意味着肿瘤已经转移。HNPGL被AJCC认为是良性的，不包括在TNM分期中。然而，应该指出的是，HNPGL在部分患者中可以而且确实发生转移。AJCC的预后分期侧重于大小、部位和转移。尽管AJCC的定义与该领域已接受的定义存在差异，但将PPGL首次纳入分期模式是有利的，可以为未来的研究收集数据。

转移性疾病

PPGL的远处转移最常见于肝、肺、骨和淋巴结。PPGL的转移发生率高达25%，EAPGL的转移发生率几乎是PCC的两倍。转移可以发生在任何时间，从最初的表现到原发肿瘤切除后的很多年，有些患者甚至在最初诊断后20年发生。据报道，有转移的患者5年生存率为50%，其中大约一半携带丁二酸脱氢酶(SDH) B亚基突变。遗传性PPGLs多灶性的风险总体增加，对于某些易感基因，转移风险增加。转移的其他危险因素包括肾上腺外的位置和较大的肿瘤大小。

分子分类

遗传在PPGL发病机制中起着重要作用。癌症基因组图谱(TCGA)计划已经确定了至少21个特征良好的驱动基因，比任何其他内分泌肿瘤都要多。几种遗传综合征与PPGLs相关，占患者的40%。在15个基因中检测到遗传致病性变异。PPGL突变中，种系突变和体细胞突变分别占40%和30%。

在TCGA最新的全面基因组分析中，已经描述了几个可能具有临床意义的分子簇:假性缺氧、激酶信号传导和Wnt改变(图3,4)。HNPGL起源于副交感神经节，在很大程度上被排除在分子分析研究之外，这些研究主要关注交感神经节产生的PPGL。HNPGL主要与假性缺氧簇有关。

假性缺氧簇。假性缺氧簇最初是通过PPGL的微阵列分类发现的，并在随后的研究中得到证实，包括TCGA。这一簇产生了无功能和去甲肾上腺素能的PPGL，大多数HNPGL被认为包括在这一簇中。去甲肾上腺素能分泌源于苯乙醇胺N -甲基转移酶( the phenylethanolamine N-methyltransferase ，PNMT)基因的高甲基化和静默，该基因编码将去甲肾上腺素转化为肾上腺素的酶。这些肿瘤倾向于表现出全域高甲基化，这与更具有进袭性的临床表型相关。这类肿瘤包括几种具有种系致病性变异的基因，包括von Hippel Lindau (VHL)、SDHx(产生SDH复合体的一组基因)或延胡索酸水合酶（fumarate hydratase），后两者参与线粒体三羧酸循环。在这一簇中，一些没有种系致病变异的肿瘤存在VHL和内皮PAS结构域蛋白1(编码蛋白缺氧诱导因子[HIF] 2α)的体细胞突变。三羧酸循环(SDHx/延胡索酸水合酶)和VHL/ epas1相关突变导致HIFα在正常氧饱和度下通过各种途径持续存在(图3)。

HIFα参与氧稳态，通常在正常氧饱和度下降解。当在肿瘤中活性时，HIFα激活HI通路基因的转录并允许血管生成肿瘤生长。因此，假性缺氧簇的名称表示正常氧气环境下HI通路的影响。SDH基因的致病变异导致复杂的II功能障碍、琥珀酸水平升高、脯氨酰羟化酶抑制(通常调节HIFα，从而导致HIFα活性升高)和DNA去甲基化酶抑制，导致整体肿瘤DNA高甲基化。

HNPGLs主要与散发性疾病或种系SDHx变异有关(遗传性PGL-PCC综合征)。遗传性SDHx致病变异的患者通常平均年龄在30岁左右，每个基因(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和SDHAF2)具有不同的基因型-表型相关性。SDHB变异的携带者可能有EAPGL,PCC，以及不常见的HNPGL，约23%-25%的转移发生率，在所有PPGL相关基因中最高。SDHD/SDHAF2突变携带者发生多灶HNPGLs的风险最高。SDHD携带者也可以有多灶EAPGL和PCC，约8%发生转移。将在功能影像学部分详细讨论68Ga-DOTATATE，与其他方式相比，SDHB突变的PGL具有较高的病变检测能力。其他的分子簇与HNPGL关联的频率要低得多，这里只简要地回顾一下。

激酶信号簇。该激酶信号簇在PPGL分级早期就被发现，并在后来的研究中得到证实。该簇中的肿瘤通常是肾上腺素能的PCC，可以是双侧和肾上腺素能的PGL，都具有较长的无转移生存期。与假性缺氧簇中的肿瘤相比，肿瘤不存在高甲基化，这使得PNMT的高表达和去甲肾上腺素向肾上腺素的转化增加。该簇与在转染过程中重排的种系致病变异(RET)和神经纤维瘤病1基因，以及其他一些更罕见的基因相关。神经纤维瘤病1/RET突变与导致细胞增殖的信号通路激活增加相关。

Wnt-改变簇。Wnt改变簇在TCGA研究中得到新的描述，该研究发现了周期性的体细胞mastermind样3（mastermind-like 3 ，MAML3)融合基因和包含冷休克域的E1 (CSDE1)体细胞突变。这一簇产生的肿瘤激活了Wnt和sonic hedgehog信号通路，并与散发(非遗传性)PCC、PNMT表达下调和去甲肾上腺素分泌增加密切相关。这类肿瘤与较差的临床结果、转移性疾病和较高的Ki-67指数相关。

化学和基因检测

疑似PPGL患者应进行无血浆或24小时尿分级甲肾上腺素筛查(plasma-free or 24-hour urinary-fractionated metanephrine screening )(分泌性PPGLs敏感性>90%)。HNPGLs推荐采用甲肾上腺素筛查，但只有不到4%的HNPGLs分泌儿茶酚胺。筛查HNPGLs患者的基本原理是检测第二种潜在的分泌性原发性PPGL，因为50%的HNPGLs患者会在已知的易感基因中有种系细胞突变，导致多局灶疾病的风险增加。虽然儿茶酚胺检测并不是常规检测，但由于其较低的特异性，它偶尔会在SDHx突变患者中识别出PPGL，因为他们可能只患有分泌多巴胺的肿瘤(表)。

指南建议对所有确诊的PPGL患者考虑进行基因检测，因为40%的PPGL患者存在种系突变，约25%的SDHB突变患者存在转移。遗传性综合征诊断可能会使受影响亲属中较早发现肿瘤。一项大型多机构研究显示，超过50%的SDHx突变患者存在HNPGLs，支持对所有HNPGLs患者进行基因检测。增加潜在遗传原因可能性的因素包括早期表现年龄、阳性家族史、综合征表现、双侧PCC、多灶PGL、HNPGL和转移；然而，即使是明显散发的肿瘤也可能有遗传原因。

影像学最新进展

CT和MRI

影像学检查用于确诊甲肾上腺素和儿茶酚胺分泌升高或疑似颈部肿块的患者。对比增强MRI通常是检测和表征HNPGL的首选方式，其敏感性和特异性分别为90% 95%和92%-99%。

增强CT还提供了良好的解剖勾画和空间分辨率，在检测小于1cm的肿瘤时可能有略高的敏感性。CT对颅底侵袭的表征和发现小的鼓室、颈静脉鼓室PGL具有优势。HNPGL在增强CT表现为明显的均匀强化，而神经鞘瘤表现为轻微的不均匀强化。

图5为常见HNPGL的典型CT和MRI特征。当PGLs与类似的肿瘤如神经鞘瘤、脑膜瘤、内淋巴囊瘤、骨髓瘤和转移瘤鉴别时，存在瘤内出血、缓慢的血管流动和血管流动空洞(盐和胡椒)对PGLs更有特异性。大约一半的HNPGL可见血流流空，小肿瘤(<1cm)常无血流流空。

对比增强MRI联合对比增强MR血管造影术(MRA)在帮助检测HNPGL，特别是小肿瘤方面比单纯对比增强MRI更准确，其敏感性和特异性分别为100%和94%，而对比增强MRI的敏感性和特异性分别为94%和41%。对比增强MRA也显示与非PGL肿瘤相比，HNPGL早期动脉增强。三维对比增强MRA相对于传统对比增强MRI和三维飞行时间MRA具有更大的视野，可以提高对多病灶PGL的检测。在评估治疗后残留或复发的PGL时，使用三维对比增强MRA可提高诊断准确性。

传统MRI技术关注PGL的解剖、形态学和软组织信号特征，而先进的MRI技术可以评估其他参数，如血流和代谢物组成。MRI灌注评估血液随时间的推移在毛细血管水平向组织的输送，可以使用动脉自旋标记技术进行，也可以使用动态磁化率对比MRI或动态对比增强(DCE) MRI两种技术之一快速静脉注射钆基对比材料进行。每种技术都有不同的优点和缺点，灌注参数也略有不同，这超出了本文的范围。

MRI灌注可以帮助鉴别HNPGL和非PGL肿瘤。与神经鞘瘤相比，动脉自旋标记显示血流量明显升高(图6)。DCE MRI通过测量血管内对比剂随时间推移在组织中的作用来帮助评估血流动力学，得到半定量参数，如达峰时间、最大信号差和信号增强比，这可能进一步鉴别PGL与其他病理情况（it passes through tissue over time, arriving at semiquantitative parameters such as time to peak, maximum signal difference, and signal enhancement ratio, which may further differentiate PGLs from other pathologic conditions）。与神经鞘瘤相比，PGL具有较高的峰值增强和最大信号增强比，以及较短的最大增强时间。DCE可以定量评估有多少造影剂从血管泄漏到血管外空间。由于PGL包含一个具有动静脉转流生理和最小血管外泄漏的密集毛细血管网络，因此PGL表现出低Ktrans(即转移常数，测量毛细血管通透性、血流和表面积对造影剂泄漏的联合作用)和Kep(即回流率，反映造影剂从血管外空间重新进入血管)(图7)[As PGLs contain an intense capillary network with arteriovenous shunting physiology and minimal extravascular leakage, PGLs exhibit a low Ktrans (ie, transfer constant, measuring the combined effect of capillary permeability, blood flow, and surface area on contrast material leakage) and Kep (ie, reflux rate, reflecting contrast material re-entering the blood vessel from the extravascular space) ]。

磁共振波谱技术利用质子核磁共振技术，根据受化合物局部原子环境影响的化学位移特性，获得组织的代谢物特征。这些代谢物特征由不同的峰组成，这些峰对应于某些化合物，如胆碱、肌酸、谷氨酸和乳酸。磁共振成像尤其容易受到易感伪影的影响，空气和骨骼会加剧这种影响，这使得它在技术上具有挑战性。虽然不是常规检测，但MR光谱显示SDHx聚乳酸中的琥珀酸升高，单线态峰值为2.4 ppm(图7)。琥珀酸峰与谷氨酸和谷氨酰胺重叠，尽管SDHx PGLs已被证明显著抑制谷氨酰胺。MR波谱学可以提供一种无创检测SDHx PGLs的方法，最近的一项前瞻性研究报道其敏感性为87%，特异性为100%

横截面成像

CT增强扫描通常作为评估颈部肿块患者的一线成像方式，因为它提供了良好的空间分辨率，可以帮助发现小肿瘤和骨性改变。对比增强MRI也可作为一线成像方式，因为它在无电离辐射的软组织表征和功能成像方面具有优势。当患者出现颈部肿块时，在常规成像中加入动脉自旋标记可以帮助识别富血管肿块，如PGL，并且可以在最短的额外时间内完成。如果患者出现疑似HNPGL，添加大视野增强MRA而不是非增强MRA，可以改善多灶性肿瘤的检测。虽然DCE MRI灌注和MR波谱可以提高诊断的准确性和PGL的检测，特别是对于潜在的SDHx突变，这些先进的MRI技术需要额外的扫描和后处理时间，以及亚专科经验。

功能成像

核医学功能成像针对特定的细胞受体，以区分异常组织和正常组织，并识别特定的肿瘤细胞。例如，氟18氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)是一种葡萄糖类似物，它通过葡萄糖转运体转运，在肿瘤细胞中积累的程度比正常细胞大得多，提供了在正常组织背景下检测原发肿瘤和转移所需的对比度分辨率。SSTR类似物如DOTATATE与EAPGLs中过表达的SSTR2受体(subtype 2 receptor, SSTR2)有很强的亲和力，因此可以很好地检测这些肿瘤。功能性成像利用与可检测的放射性示踪剂相关联的肿瘤特异性配体来使病变可检测性的敏感性和特异性最大化，尽管其解剖分辨率低于CT和MRI。功能显像现在被用于PGL转移的初始分期或治疗后管理，并可能决定是否适合进行全身靶向放疗。虽然比较特定放射性示踪剂的前瞻性试验有限，但几项执行良好的研究提供了强有力的证据来指导功能性显像建议。研究已经确定了PPGL相关的基因组改变与表型细胞膜转运体和代谢异常的关联。除了18F二羟基苯丙氨酸(DOPA) PET外，这些功能性成像方式在美国广泛使用。与其他成像方式相比，68Ga-SSTR成像仍然很昂贵，但随着常规研究的增多，成本已经降低。

68Ga-SSTR成像(68Ga-DOTA-SSTR PET/CT)。68Ga是PET的放射性金属，与SSTR配体Tyr3-octreotide (DOTATOC)、DOTATATE (Tyr3 - octreoate)或Nal3-octreotide (or, DOTANOC)螯合。大多数PPGLs高表达SSTRs ， 68Ga-DOTATATE对SSTR2表现出极高的亚纳米摩尔结合亲和力。铜64 (64Cu) DOTATATE与SSTR2结合类似，具有与68Ga DOTATATE相当的诊断精度，由于物理半衰期更长，在制造和销售方面具有较好的灵活性(64Cu t1/2 = 12.7 vs 68Ga t1/2 = 1.1小时)。

68Ga-SSTR制剂对EAPGL的病变检测优于其他功能和解剖成像方式，敏感性接近100%。一项针对68Ga-DOTA-SSTR的系统荟萃分析显示，总检出率为93% (68Ga-DOTA-SSTR)，而18F氟- l -二羟基苯丙氨酸[18F- DOPA] PET)、74% (18F- FDG PET)和38%(碘123或131 [123I或131I]甲基苯基胍[MIBG])的检出率为80%。

68Ga-DOTA-SSTR在检测HNPGLs方面具有很高的准确性(图8)。对于非转移性HNPGLs, 68Ga-DOTATOC PET与18F-DOPA PET相当，对于转移性HNPGLs, 68Ga-DOTATOC PET优于18F-DOPA PET (100% vs 56%)(图9)，每个病变的总体检出率为100% (68Ga-DOTATOC PET)，而71% (18F-DOPA PET)。随后的前瞻性研究证实，68Ga-DOTATATE对SDHB型PPGL、SDHD和散发型PPGL和HNPGL的检出率高于CT和MRI等其他成像方式，其检出率为94%-100%。 

与CT、MRI相比，68Ga-DOTATATE PET/CT对转移灶的检出能力较强。一项评估HNPGLs的前瞻性研究显示，病变检出率明显较高(P <0.01)高于CT和MRI(61%， 23/38)。对于散发转移性PPGL, 68Ga-DOTATATE PET/CT病变的检出率为98%(450 / 461)，显著高于CT和MRI (82% / 376 / 461) (P<0. 01)。对于SDHB PPGLs, 68Ga-DOTATATE PET/CT病变检出率为99%，明显高于对照组(P <0.01)高于CT和MRI的检出率(85%)。对于SSTR表达较低或降低的HNPGLs，我们所知不多，68Ga-DOTATATE可能没有用。PPGLs的68Ga-DOTATATE假阴性结果通常被报道，而对HNPGLs没有特别的参考。虽然PPGLs伴红细胞增多症综合征的敏感性相对较低(35%)，但本研究的14名参与者中没有人包含HNPGLs。随着神经内分泌肿瘤的去分化，SSTR细胞表面标记物的表达可能会丧失，导致68Ga-DOTATATE的低摄取。然而，在这些病例中，FDG PET/CT可检测到侵袭性表型。目前的国家综合癌症网络指南1.2019(2019年3月)对PPGL进行了广泛的评估，并推荐使用MIBG、基于SSTRI 的成像、FDG PET/CT或骨扫描(如果存在骨症状)对疑似转移进行功能评估。较新的欧洲核医学协会/核医学协会实践指南更具体，推荐68Ga-DOTATATE PET作为HNPGL的一线成像，F-DOPA和FDG PET/CT(或铟111 [111In] SSTR)分别作为二线和三线成像方式。最近北美神经内分泌肿瘤学会关于转移性PPGL治疗的指南推荐，对于转移性PPGL，尤其是骨转移，SSTRI成像作为一线功能性成像，FDG PET/CT作为二线。北美神经内分泌肿瘤协会指南不推荐111In-SSTR，因为其敏感性较差。根据目前的证据，当怀疑转移或多局灶性疾病时，68Ga-DOTATATE PET应被推荐作为HNPGL的一线显像，当确定靶向肽受体治疗的候选时。

111 In-Pentetreotide SPECT / CT。111In-Pentetreotide是一种SSTR配体，对SSTR2有很高的亲和力，但相对于68Ga-DOTATATE较低。在美国食品和药物管理局(FDA)批准68Ga-DOTATATE之前，111In - Penttetreotide在帮助检测HNPGL 方面的敏感性比123I-MIBG提高了90%以上。111In-Pentetreotide对神经内分泌肿瘤的病变检出率明显低于68Ga-DOTATATE。相关因素包括PET的空间分辨率高于SPECT，以及更高的受体亲和力促进68Ga-DOTATATE肿瘤摄取。当68Ga-DOTATATE PET/CT不可用时，111In - Penttetreotide可能对HNPGL 有用，但考虑到敏感性低，不建议使用。

123I和131I-MIBG SPECT/CT。123I-MIBG是一种胍乙啶类似物，具有像去甲肾上腺素一样的结合特性，对驻留在神经元细胞表面和参与儿茶酚胺储存的细胞内囊泡的去甲肾上腺素转运蛋白-1具有高亲和力。123I-MIBG具有较高的目标背景比，有利于成像。

MIBG对原发性PPGLs具有较高的敏感性(85%-98%)和特异性(<90%)，对PCC的检测高于EAPGLs。MIBG仍然低于基于SSTR的成像，尤其是对于EAPGL(敏感性39% vs 98%)和HNPGL (敏感性22%vs100%)(59)。123I-MIBG应主要用于确定131I-MIBG系统治疗的候选药物.

18 F-FDG PET / CT。18F-FDG被运输到细胞内并被困在细胞内，提供糖酵解活性的高对比度、整合的PET信号。与MIBG相比，18F-FDG PET/CT在帮助检测非转移性和转移性HNPGL方面具有较高的敏感性(83% vs 50%)。相对于原发肿瘤，转移性病变经常表现出更大的FDG吸附性，使得18F-FDG PET/CT成为评估转移性负担的一个很好的选择。如果没有68Ga DOTATATE，推荐18F-FDG PET/CT作为HNPGL和转移的替代功能显像

18F-DOPA PET / CT。脱羧酸类似物，如F-DOPA，被PPGLs上常见的中性氨基酸系统l-氨基转运体所吸收。许多研究显示，使用18F-DOPA检测PGL的敏感性低于90%。在68Ga DOTATATE之前，F-DOPA被认为是一种极好的PGLs功能成像放射性示踪剂。随后的研究证实了68Ga-DOTATATE优于F-DOPA，尤其是在转移方面。F-DOPA主要在欧洲使用，在美国使用有限。

18F-Fluorodopamine PET / CT。在18F -氟多巴胺中，F -多巴胺通过去甲肾上腺素转运体被神经内分泌细胞吸收，对交感神经PGL具有较高的诊断准确性，但对副交感神经PGL则没有诊断准确性。在一项包含20名已知HNPGL患者的前瞻性研究中，68Ga DOTATATE显示头颈部病灶的最高检出率为100%(38 / 38)，头颈部外转移病灶的最高检出率为100%(30 / 30)。在接受18F -氟多巴胺PET/CT检查的患者中(18 / 20)，头颈部病变的检出率为29%(10 / 34)，头颈部外病变的检出率为30%(8 / 27)。

对功能成像的建议

CT和MRI通常作为出现颈部肿块或疑似HNPGL的患者的一线影像学检查，68Ga-DOTATATE PET，如果可用，应作为特别是有潜在的SDHx突变，已知或潜在的转移和/或多局疾病的已知HNPGL患者的一线影像学检查。68Ga-DOTATATE PET也可用于确定靶向肽受体治疗的候选药物。当68Ga-DOTATATE PET不是一种选择时，潜在的替代方案包括用于原发性HNPGLs的111In - Pentetrotide和用于评估转移的18F-FDG PET/CT，特别是用于SSTR低表达的HNPGLs。123I-MIBG应该主要用于确定131I-MIBG治疗的候选者。

治疗

HNPGLs具有可变的生长特征，但通常是生长缓慢的肿瘤，在一项研究中，约40%的HNPGLs在平均4年的随访时间内生长低于20%。对于较小(<2-3cm)的无症状和无功能HNPGL患者，初步观察是一个合理的选择。

HNPGL历来采用手术切除治疗，一般来说，对于较大(> 2-3cm)、迅速增大、功能性和/或有症状的肿瘤，尤其是颈动脉体和迷走神经PGL，仍推荐手术切除作为最终治疗方法。对于分泌儿茶酚胺的PGL患者，手术前活检是禁忌的。非转移性颈动脉体和迷走PGL全切除后的治愈率超过90%。通过鼓室成形术的手术切除也是有症状的鼓室PGL的首选治疗方法，因为这些通常在早期表现。颈静脉和颈鼓室型PGL的最佳治疗方法争议较大，这取决于患者的整体健康状况、症状、偏好以及肿瘤的大小和范围，一些颅底PGL患者考虑到手术的复杂性和可能发生颅神经并发症而选择放疗。

术前药物阻断，如α-肾上腺素能受体阻滞剂，适用于所有分泌型肿瘤患者，尽管大多数HNPGL是无功能的。对于多灶性PPGL患者，在切除非分泌性HNPGL之前，应先治疗并切除PPGL。颈动脉体和迷走神经PGL通常采用经颈椎入路切除。颅神经损伤仍然是手术的最大并发症风险，其次是出血和中风。

部分患者在切除HNPGL前可行围术期栓塞以减少术中出血。虽然术前栓塞没有达成共识，但一项荟萃分析得出的结论是，栓塞总体上减少了出血量和手术时间。虽然栓塞有卒中、血管夹层和颅神经麻痹的风险，但术中颈动脉损伤的风险随着肿瘤与动脉接触的增加而增加，尤其是Shamblin III组颈动脉体PGL。术前栓塞的总体好处应该大于潜在风险。对于非手术的候选者，手术挑战性解剖位置的肿瘤可能预示着颅神经或血管损伤或牺牲的高风险，次全切除后的肿瘤控制，局部复发，以及已有对侧迷走神经麻痹的患者，放疗是一种合理的选择。放射治疗可以使用常规分割体部外放射(每天剂量约为2Gy,45-50Gy)或单次分割(12-15Gy)或大分割(数天内12-15Gy)立体定向放射外科进行治疗。经放射治疗的HNPGL体积可能略有减小，但总体体积不会明显减小。因此，放疗不建议作为可能通过手术治疗的大型、功能性和/或有症状的肿瘤的治疗方法，因为放疗不能缓解症状或神经血管结构受压。颈动脉体、迷走神经和颈静脉鼓室型PGL的肿瘤控制率一般在90%左右或更高。

在HNPGL的治疗中，放射治疗的急性和长期后遗症已有报道，包括皮肤红斑、粘膜炎和口干，以及听力损失和颅神经障碍，这些在放射治疗后发生的几率低于手术后。颅底骨髓炎、骨坏死和脑坏死仍然可能发生，但随着适形放射治疗的出现，这种情况已经不常见了。对于局部晚期颅底PGL，如颈静脉和颈静脉鼓室PGL的最佳治疗仍存在争议。手术切除在技术上具有挑战性，具有相当大的神经血管损伤风险。

虽然放射治疗可能不能缓解与神经血管结构大小和压迫相关的症状，但它与颅神经麻痹的风险较低相关，相对于晚期无功能颅底PGL的风险可能提供更大的获益。

转移患者已接受环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪的化疗（Chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine ），但尚未进行前瞻性随机临床试验来证实疗效，而且总体缓解率较低。据报道，肿瘤完全或部分缓解在4%到37%之间。对于不能切除、进展迅速并有广泛转移(尤其是骨转移)的PGL患者，可以考虑化疗或靶向药物治疗。遗传数据可能会影响未来的治疗，因为与散发疾病相比，具有种系SDHB突变的PPGL对环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪的反应可能较好。与SDHB相关的PPGL与DNA高甲基化相关，并可能对替莫唑胺有良好的反应，该药物已用于MGMT高甲基化的胶质瘤患者。

对放疗治疗转移一直存在争议，放疗可以用于局部肿瘤控制、症状缓解和疼痛的骨转移，尽管最近的研究表明87%的转移患者可以控制肿瘤。治疗药物也可用于治疗转移性pPGL，下文将进一步讨论。

诊断治疗学

诊断治疗学是指治疗性核医学（Theranostics refers to therapeutic nuclear medicine），利用肽受体介导的放射性核素靶向特定的病理组织，提供治疗性的辐射剂量。治疗效果是由多种因素决定的，包括稳定性、药代动力学、放射性核素的组织分布和亲和力以及靶细胞的放射敏感性。诊断放射性核素可以预先确定治疗剂的潜在治疗效果。例如，使用去甲肾上腺素转运体对123I-MIBG的肿瘤趋近性可能有助于预测131I-MIBG的摄取。最近一项131I-MIBG的前瞻性试验显示，晚期PPGL在12个月内有92%的部分缓解或稳定的疾病，这导致FDA批准了MIBG扫描阳性、不可切除、局部晚期或转移性PPGL的唯一放射性核素疗法。目前的研究正在评估68Ga-DOTATATE阳性的PPGL用镥177（lutetium 177 ，177Lu) DOTA-octreotate治疗的结果。在胃肠胰腺神经内分泌肿瘤和SSTR阳性成像的患者中，177Lu-DOTA-octreotate显著改善无进展生存期，导致FDA批准。在一组病例中，177Lu-DOTATATE在进展性转移性PPGLs患者中显示85%的部分缓解或疾病稳定。一项对PPGL患者进行SSTR配体放疗的荟萃分析显示，治疗有效率为25%，疾病控制率为84%。这些疗效数据支持177Lu-DOTATATE作为SSTR成像阳性PPGL且局部不可切除或转移性疾病患者的一种新的治疗选择。前瞻性临床试验正在进行中。

治疗后的监测

虽然接受非转移性HNPGL全切除的患者局部复发的风险较低，但建议所有患者在最终治疗后继续进行临床、实验室和影像学监测。局部复发、异时（ metachronous）病变和远处转移可随时发生，包括初次治疗后多年。横断面影像学检查应在全切除后的4 - 6个月内进行，对于次全切除的患者可能较早。对于散发疾病(没有已知种系细胞易感性)的患者，无局部复发或疾病稳定的患者可以每年例行监测3年。此后监测的间隔可以延长，例如6年改为每隔一年，其余时间改为每3年，尽管没有关于这方面的正式准则。多病灶和转移性疾病风险较高的患者，如已知与PPGLs相关的基因改变的患者，应进行更密切的间隔随访，如年度筛查。根据易感基因的改变，存在不同的筛查和监测指南。局部复发和异时性病变应及时治疗。

结论

PPGLs是一种神经内分泌肿瘤，起源于与自主系统相关的副神经节，通常由基因驱动。已知易感基因的种系致病变异已在40%的PPGL中被鉴定，其中一些与多灶性(SDHD)和转移性(SDHB)疾病的风险增加相关。一项不断发展的分子分类已经揭示了至少三个可能具有预后指征的分子簇——假性缺氧、激酶信号转导和Wnt改变。

头颈部HNPGLs来源于副交感副神经节，主要是无功能的，主要与假性缺氧有关，以前被排除在大多数分子谱研究之外，这是未来研究的一个领域。建议对所有PPGL患者进行基因检测，以指导患者及其近亲属的筛查和监测。先进的MRI技术，如MR灌注和MR波谱，可以提高敏感性和特异性，但在技术上具有挑战性。68Ga-DOTATATE PET推荐作为已知HNPGL和转移性疾病的患者的一线显像，或在转移和/或多灶性疾病的高风险时。

对于颈部下段较大、进展迅速和/或功能正常的PGL患者，仍建议手术切除作为最终治疗方法，对部分患者进行观察和放疗是合理的选择。转移性疾病的治疗仍然集中在局部肿瘤控制、症状缓解和姑息治疗。未来的研究可能会进一步阐明HNPGLs的分子基础，以及在治疗不可切除或转移性疾病患者中的疗效和治疗作用。