来自日本东北大学医学院的Hidenori Endo探讨了clazosentan对aSAH后脑血管痉挛相关发病率和全因死亡率的影响，发表在2022年4月《J Neurosurg》上。
——摘自文章章节
【Ref: Hidenori Endo, et al. J Neurosurg. 2022 Apr 1. doi：10.3171/2022.2.JNS212914】
动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）是临床常见危重症，往往需紧急手术。其治疗方式主要包括开颅夹闭和介入治疗，上述方式已经比较成熟。然而，aSAH后脑血管痉挛仍是目前尚未攻克的难题。其通常在出血后3天发生，8-11天达高峰，21天消退，可导致迟发性缺血性神经功能缺损（DIND）, 是aSAH患者死亡率的主要因素。研究发现aSAH后产生的大量内皮素-1具有强大、持久血管收缩作用，是脑血管痉挛发展的关键因素。clazosentan是内皮素受体的拮抗剂，用于预防aSAH后脑血管痉挛。来自日本东北大学医学院的Hidenori Endo探讨了clazosentan对aSAH后脑血管痉挛相关发病率和全因死亡率的影响，发表在2022年4月《J Neurosurg》上。
在日本57个中心进行的两项双盲、安慰剂对照III期临床试验，研究对象为aSAH患者，其中一项为介入弹簧圈栓塞，另一项为手术夹闭。患者随机静脉注射clazosentan（10 mg/hr）或安慰剂（1:1），始于aSAH 48小时内，持续至aSAH后15天。主要终点事件是aSAH后6周内脑血管痉挛相关发病率和全因死亡率。
患者特征
每项研究纳入220例患者（clazosentan组109例，安慰剂组111例）（图1）。在动脉瘤治疗前clazosentan组和安慰剂组人口学和疾病特征相似（表1）。三分之二为女性，且大多数（>90%）位于前循环。超过70%的患者为WFNS I级或II级。
图1. 项研究患者治疗图示
表1. 动脉瘤术前患者特征
有效性
两项研究中clazosentan和安慰剂组中位治疗时间为12天。介入栓塞中主要终点事件aSAH后6周内脑血管痉挛相关发病率和全因死亡率在clazosentan组中为13.6%（14/103），在安慰剂组中为28.8% （32/111）（RRR为53%；95%CI 17%-73%；p=0.0055）（图2）。手术夹闭中主要终点事件在clazosentan组中为16.2%（17/105），在安慰剂组中为39.6%（42/106）（RRR为59%；95%CI 33%-75%；p=0.0001）。在预先计划的汇总分析中，clazosentan组的主要终点事件发生率为14.9%（31/208），安慰剂组的主要终点事件发生率为34.1% （74/217）（RRR为56%；95% CI 36%-70%；p<0.0001）。
图2. 在介入栓塞（A）、手术夹闭（B）和合并（C）研究中，aSAH后6周内脑血管痉挛相关发病率和全因死亡率；在介入栓塞（D）、手术夹闭（E）和合并（F）研究中，aSAH后6周内全因发病率和全因死亡率。
次要终点事件aSAH后6周内全因发病率/死亡率（图2）。两项研究中，服用clazosentan的患者均比服用安慰剂的患者全因发病率/死亡率更低，介入栓塞为33.0%比41.4%（p=0.19），手术夹闭为45.7%比57.5%（p=0.088）。在汇总分析中，所有接受clazosentan治疗的患者中，发生了39.4%（82/208）的全因发病率/死亡率事件，而接受安慰剂治疗的患者中，发生了49.3%（107/217）的全因发病率/死亡率事件（RRR为20%；95% CI 1%-36%；p=0.032）。
两项研究中，与安慰剂相比，clazosentan显著降低了脑血管痉挛相关DIND，介入栓塞为7.5%比18.0%（RRR 59%；95%CI 10%-81%；p=0.018），手术夹闭为8.4%比21.3%（RRR 61%；95% CI 19%-81%；p=0.0072）。与安慰剂相比，clazosentan降低了脑血管痉挛相关新发脑梗死，介入栓塞为12.4%比21.6%（RRR 43%；95%CI -6%至69%；p=0.066），手术夹闭为12.3%比33.3%（RRR 63%；95%CI 35%-79%；p=0.0002）。在合并分析中，与安慰剂相比，clazosentan降低了脑血管痉挛相关的新发脑梗死（12.3%比27.4%；RRR 55%；95%CI 32%-70%；p<0.0001），DIND（7.9%比19.6%；RRR 60%；95%CI 31%-76%；p=0.0004）。
与安慰剂组相比，clazosentan组中较少的患者预后不良（mRS≥3或GOSE≤4），介入栓塞mRS≥3 clazosentan与安慰剂之比为10.7%比19.4%（p=0.12），或GOSE≤4 clazosentan与安慰剂之比为10.7%比16.5%（p=0.31），手术夹闭mRS≥3 clazosentan与安慰剂之比为20.6%比27.4%（p=0.26），或GOSE≤4 clazosentan与安慰剂之比为18.6%比26.4%（p=0.19）（图3）。汇总分析，在12周时，与安慰剂相比，使用mRS评估时，clazosentan显著减少了预后不良（15.6%比23.4%；p=0.048），并且在GOSE评估中有风险降低的趋势（14.6%比21.5%；p=0.075）。两项研究中，与安慰剂组相比，clazosentan组aSAH后12周的认知状态（基于MMSE）没有明显改善。
图3. 在介入栓塞、手术夹闭和合并研究中，aSAH后12周预后不良发生率定义为mRS≥3（A）或GOSE≤4（B）和认知功能（C）。
亚组分析中，WFNS III/IV级与凝血块厚和弥散的患者有较高的脑血管痉挛相关的发病率和全因死亡率。在合并分析中，在所有亚组中观察到一致的治疗效果，独立于WFNS分级和凝血块大小（图4）。
图4. 合并研究中对aSAH后6周内脑血管痉挛相关发病率和全因死亡率的风险进行亚组分析。
clazosentan显著减少了aSAH后14天内中重度脑血管痉挛的发生，在介入栓塞中（RRR 43%；95%CI 18%-60%；p=0.0012），在手术夹闭中（RRR 55%；95%CI 35%-69%；p<0.0001），在合并分析中（RRR为49%；95%CI 34%-60%；p<0.0001） （图5）。在近端（大动脉）和远端（小动脉）血管中，中至重度脑血管痉挛的发生率均显著降低（图5）。据报道，接受clazosentan治疗的患者中有10.6%需要进行抢救治疗，接受安慰剂治疗的患者中有24.8%需要进行抢救治疗（RRR为57%；95%CI 33%-73%；p<0.0001）。
图5. 在aSAH后14天，在介入栓塞（A）、手术夹闭（B）和合并（C）研究中，所有血管以及近端和远端血管中和重度脑血管痉挛的发生率。
安全性
在安全性综合分析（表2）中，clazosentan组（94.5%）和安慰剂组（94.6%）中治疗紧急的AEs发生率无明显差异。两组中死亡率（clazosentan为1.4%，安慰剂为2.3%）和导致停药的AEs发生率相似（11.5%和11.7%）。clazosentan组治疗紧急的AEs为≥5%的病人（表3）, 安慰剂组为≥2%，其中包括呕吐（clazosentan为7.3%，安慰剂为3.6%）和血液稀释或液体潴留，如低钠血症（26.1%，22.5%），低白蛋白血症（17.4%，12.6%），贫血（16.5%，9.5%），胸腔积液（16.5%，3.6%），肺水肿（11.9%，4.5%）和脑水肿（6.0%，2.7%）。
表2. 安全性分析
表3. clazosentan组治疗紧急的AEs为≥5%的病人
该研究结果表明clazosentan显著降低aSAH后脑血管痉挛相关发病率和全因死亡率，并且clazosentan安全性和耐受性良好。因此，clazosentan有望成为预防aSAH患者脑血管痉挛和迟发性缺血事件的新方法。
☞ 脑动静脉循环时间对动脉瘤性蛛网膜下腔出血中迟发性脑缺血的预测作用
