本次病例分享展示了一名51岁男性患者，病理检测及分子基因检测显示为胶质母细胞瘤，IDH野生型，TERT突变，MGMT启动子非甲基化，预期生存时间为11.3~13.4个月。患者于术后4周即进行同步放化疗+肿瘤电场治疗，并尝试联合PD-1免疫治疗及靶向治疗等综合治疗。治疗期间，虽然患者出现肿瘤反复变化、治疗相关性皮疹以及癫痫，经调整TTFields以及药物方案后，获得改善并生存至今。
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患者基本情况
51岁，男性 因“右侧肢体乏力1周”入住外院，发现左侧顶叶占位，考虑胶质母细胞瘤，发展非常迅速
02
诊疗经过
2020-07-21：于外院行手术治疗
2020-08-06：开始TMZ125mg Qd（新辅助化疗）
2020-08-18：开始同步放化疗
2020-09-04：开始接受肿瘤电场治疗（TTFields）
2020-10-14：开始TMZ辅助化疗，西妥昔单抗450mg Qw，瑞戈非尼160mg 2w/1w（根据基因检测及个案报道）
2020-10-29：患者头部出现皮疹，考虑瑞戈非尼引起多见，停用西妥昔单抗和瑞戈非尼
2020-11-01至11-09：暂停TTFields（第一次暂停），待皮疹消退后，恢复使用TMZ+TTFields治疗
2020-12-19：患者意识变差，复查发现新的额叶病灶（第一次肿瘤进展）
2020-12-21：尝试降低靶向药剂量后，联合PD-1治疗（TMZ辅助化疗+TTFields+PD-1-200mg Q3w+西妥昔单抗200mg Q3w）
2021-01至02：经调整西妥昔单抗剂量和间隔时间后，虽间中出现皮疹，但对TTFields使用影响较小，病情稳定，能简单交流
2021-02-10至02-19：因春节期间，病人自行暂停TTFields（第二次暂停）
2021-02-19：癫痫发作，继续调整西妥昔单抗用量，以增加TTFields使用时间
2021-03-10：癫痫控制，神志转清，没有皮疹
2021-03-15：出现PD-1相关性皮疹爆发，立即采用（丙球0.4g/kg+甲强龙2mg/kg）*3d，每3d减量，同时保护创面，预防感染，营养支持；处理后皮疹消退，精神好转，右下肢肌力改善到3级
2020-03-15至04-04：皮疹治疗期间，暂停TTFields20天（第三次暂停）
2021-04-10：恢复使用TTFields，语言功能进一步改善
2021-04-21：PD-1和靶向药停用后，复查MR：原发灶肿瘤和左侧额叶新生肿瘤增大
2021-05-10至05-14：SRS治疗左额叶病灶
2021-05-27：复查MR见原肿瘤及额叶转移灶内出现坏死，但脑水肿明显，对侧出现新发肿瘤（第二次肿瘤进展），降低西妥昔单抗剂量（100mg Q2w），加用贝伐珠单抗（300mg Q2w），结合TTFields，后仍因无法耐受头部皮疹，故停用TTFields（第四次暂停）
2021-06-18：患者皮疹消退后，对侧额叶病变进一步增大，CBF明显增加，后接受SRS以及西妥昔单抗100mg Q2w+贝伐珠单抗300mg Q2w治疗对侧额叶病变
2021-10-12：原病灶缩小，中线复位，左侧额叶新生肿瘤（第三次肿瘤进展），接受SRS治疗左侧额叶病变
2021-12：患者不能耐受西妥昔单抗的皮疹副作用，对贝伐珠单抗的皮疹反应为轻度，减量至200mg Q2w后可以耐受。MR（2022-02-22）显示原额叶病灶缩小，右侧脑室旁新生肿瘤（第四次肿瘤进展），原发灶周边有增长趋势，后接受SRS治疗右侧脑室旁病灶
2022-04-11：复查可见右侧脑室旁新生肿瘤坏死，但原发灶在增长
患者病情变化图（至2022-04）：图示
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病理检测及分子基因检测结果
患者属IDH野生，TERT突变型GBM，预后约11.3个月
患者属MGMT无甲基化组（即甲基化均值<10%），其mPFS为7.2个月，mOS为13.4个月
MGMT启动子非甲基化，对替莫唑胺敏感度较低
TMB=1.35muts/Mb；微卫星稳定型（MSS）
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影像学资料
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佩戴TTFields情况
2021-09-16随访生活质量，如视频所示。
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结论
男性患者，51岁，肿瘤切除后接受放化疗以及TTFields 术后病理检测及分子基因检测显示为胶质母细胞瘤（IDH野生，TERT突变），预后约11.3个月；MGMT无甲基化组（ 即甲基化均值<10% ），mPFS为7.2个月，mOS为13.4个月 患者术后约1月开始进行同步放化疗，同步放化疗期间接受TTFields；期间出现额叶转移、对侧新发肿瘤、额叶新生肿瘤以及右侧脑室旁新生肿瘤等4次肿瘤进展，1次癫痫；根据患者具体情况动态调整放靶向药物以及免疫疗法药物，调整TTFields佩戴时间 远端进展的出现可能有：1.TTFields根据肿瘤位置进行个体化定位，TTFields强度集中于肿瘤发生位置，以达到最佳治疗效果；2.在出现远处肿瘤复发脑区，放射野未覆盖或覆盖剂量不足；3.使用TTFields的患者生存时间延长，所以更有机会观察到远端转移的发生 提高患者的依从性是TTFields改善胶质母细胞瘤生存的独立预后因素；TTFields期间，因皮疹/癫痫暂停TTFields4次，后经药物处理后病情好转并逐渐稳定
这例患者在外院手术后转来我院，从早期治疗期间的MR结果来看，肿瘤的恶性程度极高。这与患者的肿瘤基因检测的不良预后分子特征相符：IDH野生型，TERT突变，MGMT启动子无甲基化。因此，在早期即给与了积极的综合治疗。按照NCCN指南，早期放疗期间即用上TTFields，放疗结束即按照基因检测到的突变靶点以及其相关案例报道，探索性应用靶向治疗，给予早期干预。但是，靶向药物的副作用间接减少了TTFields的使用时间，影响疗效。因此，在使用TTFields联用其他治疗时，特别需警惕选用容易引起皮疹的药物，以免影响TTFields的疗效。
在整个治疗过程中，该患者陆续出现颅内多处肿瘤，在TTFields问世前相对少见，可能与TTFields主要集中于原发肿瘤的位置，而且患者生存时间延长，以致临床上可以观察到更多的胶质瘤生长模式，有助于我们对胶质瘤的发生、发展和衍化等问题的进一步认识。
患者使用免疫治疗后出现了严重的免疫相关反应，经及时的积极处理后，度过了生命危险。此时，虽然停用了TTFields和免疫治疗，通过降低靶向药物和贝伐珠单抗剂量，以及姑息性的立体放射治疗，经历了一段较长时间的稳定。这与免疫相关反应发生前同样的治疗，效果差异较大；即使停用了TTFields后，肿瘤也没有出现术后早期的快速复发，不排除机体已产生对肿瘤的免疫记忆，帮助杀伤肿瘤，减少肿瘤的免疫逃逸。这个问题值得我们思考。
回顾整个病例，从影像学和基因检测结果均提示预后极差，但临床医生根据最新的循证医学证据，极有代表性地阐释了如何个体化使用放疗、化疗、TTFields、靶向治疗和免疫治疗相结合的综合治疗手段，为患者“与瘤共存”带来曙光。
这是一例左顶叶原发性胶质母细胞瘤的患者，各项分子指标提示预后很差：1.IDH野生型；2.TERT启动子突变；3.MGMT非甲基化。从患者后续的治疗也可以看到治疗过程曲折，疗效反复，多次复发并出现颅内多灶播散。在整个治疗过程中，临床医生根据最新的循证医学证据，积极尝试了靶向、免疫等联合治疗方案，最终达到21个月的OS，优于历史数据的中位值。
但回顾这个病例，有几个问题值得我们思考：1.患者虽然使用了TTFields，是否因佩戴有效时间不足影响了疗效的进一步发挥；2.根据基因检测结果使用了西妥昔单抗，带了明显的皮疹副作用，影响了TTFields的佩戴使用，因此，出现这种情况，该如何权衡治疗方案的选择；3.免疫治疗引起的皮疹发生率不低，在前期出现靶向治疗相关性皮疹后，采用免疫及靶向联用，会否增加皮疹发生率及严重程度？
由于EF14的优秀结果，TTFields已经成为了胶质瘤辅助治疗的一线方案，我们期待能有更多的真实世界数据告诉我们在联合使用TTFields的时候，如何能够更好的提高患者的依从性，减轻相关毒副作用，如何更好的与现有的靶向治疗、免疫治疗相结合，为患者带来进一步生存的提高。
专家简介
医学博士，教授，主任医师，博士生导师
中山大学附属第三医院神经外科学科带头人，垂体瘤诊治中心主任
中国医师协会神经内镜医师培训基地主任
广东省医学会神经外科学分会侯任主任委员
中国医药教育协会-神经内镜与微创医学专委会副主任委员
中国研究型医院学会神经微侵袭治疗专业委员会常务委员
广东省医学会神经外科分会神经内镜学组组长
国家自然科学基金评审专家
长期从事显微外科和神经内镜治疗各种神经外科疾病，致力于颅内病变精准定位、术中神经功能监测、个体化术前手术设计等现代微创理念和技术的推广。
主持国家、省部级医学科研基金10余项，总经费600余万元。发表论著60余篇，其中SCI收录40余篇，主编及参编著作3部。培养亚专科骨干10余人，培养博士及硕士40余人。
研究方向：精准神经外科技术（包括临床医学、生物医学大数据、人工智能、机器人）研发和应用；神经损伤修复和再生。
广东省人民医院放疗科主任医师，行政主任，博士及博士后合作导师
广东省医学会神经肿瘤分会常委
广东省医师协会放射肿瘤分会委员
中国医药教育学会放射肿瘤分会委员
广州市医师协会放射肿瘤分会常委
从事放射肿瘤学临床、教学和科研工作10余年，在中枢神经系统肿瘤的临床诊断、放射治疗尤其是精准放疗以及综合治疗方面有着丰富的临床经验。主要研究方向为:放射性神经损伤发生机制及临床防治，影响肿瘤辐射敏感性的分子机制。2014年至今主持国家自然基金4项、省级课题3项。为国家自然科学基金及广东省自然科学基金函审专家。研究成果发表于CNS Neuroscience & Therapeutics、 Mol Neurobiol、Cell DeathDisease 、Nuroscience等SCI期刊
神经外科学博士，硕士生导师，中山大学附属第三医院神经外科副主任医师，现任广东省医学会神经肿瘤学分会副主任委员，广东省抗癌协会神经肿瘤专委会青委常务委员，广东省中医药学会神经损伤与修复专业委员会常务委员，广东省医学会神经外科学会神经肿瘤学组委员，广东省医师协会神经外科分会委员，欧美同学会医师协会神经肿瘤分会委员，广东省生物医学工程学会医疗机器人与人工智能分会委员。
主要从事颅内肿瘤的基础和临床研究，综合手术、放疗、化疗、肿瘤电场治疗、靶向治疗和免疫治疗等前沿治疗手段，尤其对胶质瘤积累了较丰富的临床经验，2015年赴美国访问学习，从事胶质瘤的基础实验研究。目前围绕胶质瘤的相关研究，在国际知名SCI期刊发表论文12篇，国内核心期刊发表论文10余篇，主持3项省部级科研项目和中山大学5010临床研究，获批专利3项。
