背景和目的
背景和目的
脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是由多种危险因素影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像学和病理综合征，是老年人群中最常见的脑血管疾病。CSVD是老年人群中最常见的脑血管疾病，也是认知障碍最常见的原因之一。
目前，针对CSVD的治疗主要包括控制传统血管危险因素（高血压、糖尿病等）、对症治疗及康复治疗等，具有较大的局限性。相关药物临床研究进展缓慢。发病机制尚不明确。
2013年，国际CSVD专家组建立了CSVD影像学诊断标准。
2015年，中华医学会神经病学分会制定了适用于我国的《中国脑小血管病诊治共识》。
2018年发布了《急性缺血性脑卒中治疗药物临床试验技术指导原则》。
本专家共识主要适用于CSVD，旨在为CSVD治疗用化学药品、生物制品和中药提供临床试验设计、实施和评价方面的方法学指导，促进临床试验的协调统一。通过规范的临床试验评价药物的有效性和安全性，为CSVD治疗用药提供可靠的证据支持，以期增加临床上CSVD特异性药物的治疗选择。
起草过程
起草过程
本专家共识由国家神经系统疾病临床医学研究中心联合中国卒中学会脑小血管病分会相关专家共同起草。本项工作自2020年6月启动，2020年9月形成初稿，国内部分临床专家参与修订，2020年10月形成征求意见稿。
定义与术语
定义与术语
非劣效性试验设计：是检验一种药物是否不劣于另一种药物的试验，多用于有客观疗效指标的临床研究。
优效性试验设计：是检验一种药物是否优于另一种药物的试验，以安慰剂作为对照的试验常用优效性试验设计。优效性试验的原假设为试验药（T）总体疗效等于对照药（C）的总体疗效，或试验药劣于对照药；而备择假设为试验药总体疗效优于对照药。拒绝了原假设即可得出试验药比对照药优效的结论。
析因设计：是实验设计的一种。指以多因素（两个或两个以上）为研究对象，探求各因素的主效应和因素间的交互效应。以完全随机化设计、随机化区组设计和拉丁方设计为基础。
主要内容与说明
主要内容与说明
4.1试验设计要点
受试者应符合CSVD诊断，根据研究药物声明的潜在适应人群进一步确定目标人群，入组/排除标准必须与研究药物的假设作用机制相关。应该结合药物作用机制、非临床试验和前期临床试验的数据选择合适的受试者。一般来说，严格的入组和排除标准，是为了加强研究本身的内部有效性；宽泛的入组和排除标准，会提高研究结果的广泛代表性或外推性。在设计阶段，如何选取患者需要在临床研究者、药理学专家、临床流行病学专家等合作下共同完成评估资源和操作的可能性，平衡研究的内部有效性和外部可推性。依据研究目的，选择时应考虑人口学特征和疾病特征，重点包括以下因素：
诊断
诊断
CSVD的诊断主要依据《中国脑小血管病诊治共识》。
年龄
年龄
18岁通常作为年龄的低限，年龄的高限应根据药物的可耐受性、药代动力学和药物代谢情况决定。对于遗传相关的CSVD，可适当降低入组年龄；小动脉硬化性CSVD建议在40岁以上；年龄高限原则上不超过80岁，以避免年龄偏倚。
疾病严重程度
疾病严重程度
疾病的严重程度会影响疗效评估，根据研究目的选择合适的入选患者，入选患者病情严重程度要尽量一致，严重程度差异太大不利于药物对卒中受试者治疗效果的体现。
CSVD相关功能损伤目前尚无公认的特异性评估手段。
脑小血管病分类
脑小血管病分类
按照CSVD的病因可将其分为6大类：①小动脉硬化性；②散发性或遗传性脑淀粉样血管病；③其他遗传性小血管病；④炎性或免疫介导性小血管病；⑤静脉胶原性疾病；⑥其他病因的小血管病。
按照头颅影像学上脑损伤的间接征象血管变化的神经影像学报告标准（standards for reporting vascular changes on neuroimaging，STRIVE）分型，包括脑白质高信号改变、新发的皮质下小梗死、腔隙、血管周围间隙、微出血及脑萎缩。
发病时间的选择
发病时间的选择
CSVD可急性起病，表现为脑实质出血或者缺血性卒中；多数则隐匿起病，缓慢发展，临床上通常缺乏特异性表现。若患者以急性卒中发病，发病时间应从患者最后正常的时间开始计算；对于慢性发病的患者，发病时间的选择应根据临床试验的目的个体化确定。
合并症
合并症
对受试人群中存在的可能影响CSVD病情评价的合并疾病应进行慎重鉴别与排除。应对CSVD病前已存在的疾病进行评估，并对CSVD相关的临床症状与合并疾病导致的其他重叠症状进行鉴别。应记录可对CSVD结局产生影响的伴随疾病。CSVD发生前不能独立从事日常生活活动的患者不推荐入选确证性试验。
排除标准
排除标准
对于既往残疾程度较高（如mRS＞2分）的受试者，急性CSVD相关临床试验应予以排除，慢性CSVD相关临床试验可根据研究目的选择是否进行排除。一已知既往对（同类）试验药物和（或）对照药物过敏的受试者也应排除。对于依从性较差的受试者应当排除。可参照药物临床试验质量管理规范。
试验设计类型需根据研究主要目的进行制定。
根据不同的研究目的和目前已有临床治疗规范，选择合适的对照组。对照主要包括安慰剂对照、阳性药物对照或受试药物不同剂量组间的对照。
盲法保证试验中一方或多方对患者所接受的治疗不知情，包括受试者设盲、评估者设盲等。
随机化和盲法都是减少试验偏倚的重要方法，建议临床试验均采用合理的随机化，包括简单随机、区组随机、分层随机等方法。
收集有关CSVD的疾病特征、药物使用、不良事件和依从性的数据至关重要。为保证数据的质量和完整性，应设计可行、科学、全面的病例报告表。
CSVD的临床治疗是长期的综合治疗，临床试验观察的治疗方案仅是其治疗的一部分。
在随机化治疗期过后，应对参与者进行前瞻性评估，以评估试验药物的疗效和安全性。
临床试验的参与者应定期进行监测，记录结局指标、不良事件，并及时上报。
研究结局是指在某一测量时间点上的残疾、生存质量现状或者与基线比较临床、影像负荷变化。终点事件一般是指有明确时间点的事件发生或复发，如预防CSVD发生心脑血管事件，或者发生出血和死亡等安全性事件。
所有主要和次要结局/终点事件，治疗组和对照组（阳性对照组或安慰剂组）治疗方案和治疗时间都应该与试验目标一致。在试验方案设计及样本量计算时，应确保有足够检测效能来保证主要结局治疗之间存在差异。
有效性终点指标必须是明确的、可评估的、一致性高、客观的和公认的。改善血流、神经保护治疗及其他机制治疗（如免疫、抗炎等）临床试验的主要目的是促进神经功能恢复，并改善受试者日常生活能力和整体结局。根据不同治疗目的，可建立相应的指标。部分指标以量表的形式表达，应用的量表需慎重选择并经过验证。临床试验前，对量表要进行一致性评价，量表的使用需要进行培训。
主要结局
主要结局
CSVD治疗的临床试验中可能有以下几个主要疗效结局：
急性CSVD相关临床试验建议可使用卒中复发或功能预后等作为主要疗效结局。
慢性CSVD相关临床试验建议可使用以下主要疗效结局：
①认知功能变化随机分组时和治疗结束时应评估受试者认知功能。
②脑小血管MRI影像学特征较基线的变化。
根据不同治疗目的，也可选择其他结局作为主要结局。
次要结局
次要结局
①步态及平衡功能变化随机分组时和治疗结束时应评估受试者步态及平衡功能。
②焦虑与抑郁随机分组时和治疗结束时应记录患者的抑郁和焦虑水平。
探索性结局
探索性结局
①获得可能具有临床意义并与主要或次要终点相关的探索性结果。
②与主要和次要结局指标的结果相结合，探索性结局可为预防性治疗的有效性提供有价值的见解。
③由于部分特殊类型的CSVD表现出遗传倾向，因此对于CSVD应考虑评估生物标志物，包括DNA多态性或结构变化、RNA表达谱、药物基因组学相应模式、神经影像学和神经生理学相应变化等。
药物经济学终点事件
药物经济学终点事件
①CSVD预防性治疗的经济价值评估应包括直接成本（医疗价格）和间接成本（学习或工作时间损失）。
②CSVD对个人和社会造成的经济负担可以通过有效的预防性治疗减轻，对成本效益的严格证明可以鼓励制定和实施优先CSVD的卫生政策。
不良事件
不良事件
对临床试验中发现的不良事件应当全面收集信息，并分析其与治疗剂量、用药持续时间、缓解时间、年龄和其他相关因素的关系。CSVD的治疗药物必须足够安全，在以下重要安全性问题方面应有充分评估，包括死亡、出血、脑水肿及脑疝，以及其他不良事件。
死亡应根据病因分类统计。出血是安全性终点的重要方面，颅内出血和其他严重的出血并发症可导致死亡率升高。
需要特别关注神经系统不良事件的发生或恶化。
其他需要关注的不良事件包括：癫痫发作、心脏传导障碍、心律失常。
此外，试验药物撤药阶段的影响也应进行系统监测。
收集安全性和耐受性数据的标准方法包括自发报告记录，不限成员名额的问题和直接提问。主动和安慰剂治疗的结果应分别报告。不良事件的详细报告应遵循当地机构审查委员会、监管机构和临床实践指南，对于严重不良事件，应在24h内上报及采取相应的处理。
4.2试验设计分期
早期临床试验包括人体耐受性试验、药代动力学和药代动力学/药效学研究等，以进行初步的人体安全耐受性、药代动力学和药效学评价，为后续研究制订给药方案提供依据。
探索性试验用以进行适用人群、给药途径、剂量范围、治疗的持续时间、潜在研究终点等的探索，并进行药代动力学、药物相互作用及安全性观察。
确证性试验是为了进一步验证前期临床试验所积累的原始数据，为新药获得上市许可提供足够的临床证据。确证性试验应在新药获得一定的临床药理学、药效学和剂量探索数据，并对目标人群有初步有效性和安全性提示，经评价足以支持进入相应研究后才确定实施。
4.3统计分析注意事项
统计分析必须遵守相关临床试验数据管理和统计分析的一般原则和规范，并严格按照临床试验方案中描述的统计分析计划执行。对于CSVD的临床试验应关注以下几点：
样本计算
样本计算
重视样本量的计算，根据研究目的、研究类型、资料类别合理选择样本量估算方法，可根据文献及既往探索性研究结果计算样本量。
终点事件与统计方法的选择
终点事件与统计方法的选择
对主要结局评价指标，按确定的有效性判断界值，将患者随访前后或治疗后的计分转化成二分类资料，按二分类资料进行统计分析，计算组间率差、RR或OR及其相应的95%CI，以评价药物的有效性。将主要疗效指标的分值作为连续性资料进行t检验或秩和检验，虽然在大样本情况下有统计学意义，但据此结果很难做出有临床意义的判断。
亚组分析
亚组分析
在终点指标分析未能证明疗效或存在相关的情况下，若根据病情程度或研究方向等重新分层分析或亚组分析，可能会有重要临床与统计学意义的结果。但是关于疾病严重程度、年龄组等亚组探索性分析结果仅能作为后续进一步临床试验设计的参考依据。亚组分析应在研究设计之前就确定。
协变量分析
协变量分析
可考虑选择部分基线指标，如病情严重程度、年龄作为协变量进行分析。
可采用的数据分析方法
可采用的数据分析方法
①意向性分析。
②符合方案数据分析。
③安全性数据分析。
4.4说明
本专家共识由国家神经系统疾病临床医学研究中心联合中国卒中学会脑小血管病分会相关专家共同讨论制定，旨在为治疗CSVD的化学药物和治疗用生物制品临床试验的设计、实施和评价提供方法学指导，以期通过规范的临床试验评价药物的有效性和安全性，为临床治疗的选择提供证据支持。
总结
总结
CSVD治疗药物的临床试验对突破CSVD缺乏特异性治疗的现状有重要价值。本《脑小血管病治疗药物临床试验设计规范专家共识》在起草撰写过程中，基本遵循了广泛求证、广泛参与以及广泛征求意见的原则。但由于多种原因，本专家共识可能仍存在不完善之处，希望通过方方面面的反馈意见不断完善，以使本共识在各个阶段均有其适用性。
文献出处：
Chin J Stroke, Mar 2021, Vol 16, No.3
