以小脑为首发表现的全身T细胞淋巴瘤一例（神经病理系列十一）---浙二神外周刊（第349期） - 脑医汇 - 神外资讯

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提示

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前言

神经病理是临床诊断，尤其是神经肿瘤诊断的最重要一环。根据神经病理的最终诊断结果决定下一步治疗方案。近年来，随着分子病理及基因检测的不断开展和深入，中枢神经系统病理诊断的更新也越来越快。如2021年底出版的第5版CNS WHO分类，增加了22种肿瘤新类型，修订了13种肿瘤的命名，其主要变化是分子诊断的权重更大，强调整合诊断和分层报告的重要性。因此，需要我们不断学习，与时俱进，提高诊断水平，以便更好地治疗病人。我院病理科自2011年起成立中枢神经病理亚专科，现有亚专科组成员8名，其中副主任医师3名，主治医师2名，住院医师3名。已开展神经病理相关的组织学、特殊染色、免疫组织化学及分子病理学（FISH、测序、甲基化检测等）。借助长期的临床实践，并于2011年和美国UCLA神经病理团队建立了联合会诊平台，不断交流合作，积累了丰富的经验。从第339期开始我们报道由浙大二院病理科神经病理团队汇总的系列病例，以期和大家充分交流讨论。欢迎大家批评指正。

病史简介

患者，男，63岁。因“发作性言语含糊1月，头晕呕吐半月余”来院就诊。患者1月余前无明显诱因下出现一过性言语含糊，数小时后缓解。半月余前自觉胃部不适，伴恶心感及头晕呕吐，遂至当地医院，予护胃药物治疗后无缓解，并逐渐出现站立不稳，无法独立行走。当地医院查头颅MRI提示：双侧小脑半球及蚓部异常信号，星形细胞瘤可能性大。后至我院门诊，拟“颅内占位性病变”收住入院。

辅助检查：头部CT检查提示：右侧小脑半球见一肿块影，大小约73*55mm，中线结构明显向左移位（图1）。头部MRI检查提示：小脑蚓部、右侧小脑半球结节及条片异常信号影，结节大小约20*11mm、23*15mm，呈稍长T1长T2信号，DWI稍高信号，增强扫描明显强化，周围明显脑水肿，邻近脑干受压（图2）。影像结果提示小脑蚓部及右侧小脑半球占位，考虑淋巴瘤可能性大。

图1. 术前头颅CT。右侧小脑半球见一肿块影，大小约73×55mm，中线结构明显向左移位。

图2. 术前头颅MRI。图2A：T2WI 横断位；图2B：T2Flair 横断位；图2C：（弥散）DWI B1000；图2D：T1WI 横断面；图2E：T1 增强横断面；图2F：T1 增强矢状位;图2G：T1 增强冠状位。小脑蚓部、右侧小脑半球结节及条片异常信号影，结节大小约20*11mm、23*15mm，呈稍长T1长T2信号，DWI稍高信号，增强扫描明显强化，周围明显脑水肿，邻近脑干受压。

诊治经过

行右侧小脑病变立体定向活检术。

病理诊断

大体检查：右小脑肿瘤：灰白组织1堆，大小1*0.8*0.5cm。

显微镜观察：脑组织中见相对一致的淋巴样细胞弥漫性增生。细胞中等大小，染色深，未见核仁，可见凋亡颗粒（图3）。

免疫组织化学结果：CD3弥漫阳性，Ki-67增殖指数高达90%，CD2 弱+、CD5个别+、CD7 弥漫+，CD4 部分+、CD8 弥漫+，Granzyme B 散在+、TIA-1 +，C-myc 80%+、P53 60%+。CD20、CD79a、CD19、CD10、MUM-1、Bcl-6，CD21、CD23，Cyclin D1、CD56、TDT、ALK阴性（图4）。

分子病理结果：EBER 阴性（ISH法），TCR克隆性重排阳性（PCR-毛细管电泳法）。

图3. 组织学显示较一致的中等大小淋巴样细胞弥漫性增生（苏木精-伊红, HE染色）。

图4. 免疫组织化学染色显示CD3弥漫阳性，CD20、CD79a阴性，Ki-67增殖指数高达90%，BCL2弱阳性，CD56阴性，CD5个别+、CD7 弥漫+、CD2 弱+，CD4 部分阳性、CD8 弥漫阳性，Granzyme B散在阳性。

诊断：（右小脑）外周T细胞淋巴瘤，非特指。建议全身检查排除系统累及可能。

患者活检术后PET-CT结果显示右小脑半球占位，糖代谢增高，结合临床，考虑淋巴瘤；颅顶皮下多发结节灶伴钙化，部分糖代谢增高。骨髓穿刺活检显示骨髓增生活跃，红黄髓比例1:2，未见异型细胞累及。于2021-07-07行甲氨蝶呤7g化疗。头部磁共振检查（2021-08-06）显示肿瘤明显缩小（图5）。于2021-08-07、2021-08-30予行ECHOP方案化疗（依托泊苷：0.1g（D1-D3）+环磷酰胺1.4g d1+里葆多 60mg（D1）+盖诺40mg（D1）地塞米松15mg（D1-D5）+PD-1 200mg（D0）），于2021-08-10行腰穿及鞘内注射阿糖胞苷50mg+地塞米松5mg，头部磁共振检查（2021-10-07）：小脑蚓部、右侧小脑半球淋巴瘤化疗后复查，较前片2021-08-06右侧小脑半球病灶稍缩小，余相仿。于2021-10-12予MTX+Gemox方案化疗：MTX 6g d1+吉西他滨1.8g d2+奥沙利铂160mg d2。

图5. 头颅MRI治疗后复查（2021-08-06）。图5A：T2WI 横断位；图5B：T2Flair 横断位；图5C：T1 增强横断面；图5D：T1 增强矢状位;图5E：T1 增强冠状位。MRI检查结果显示肿块明显缩小。

该患者3个月后于2021-10-11肩部及双下肢出现散在红色斑块，质地硬。皮肤病理穿刺活检结果显示：真皮层多量不典型淋巴细胞浸润，免疫组化结果显示CD3+，CD20-，CD10-，Bcl6-，CD21-，CD4+，CD8+，CD5+，Granzyme B+，CD56-，CD30-，Ki-67 90%，符合外周T细胞淋巴瘤，非特指型。（图6）

图6. 皮肤病理活检结果显示真皮层多量淋巴细胞浸润，细胞轻-中度异型。免疫组织化学染色显示CD3弥漫阳性，Ki-67增殖指数可达90%，CD56阴性。

之后患者双侧手臂、前胸、腹部等多处见3cm左右大小的红色硬结。于2021-12-14、2022-1-6日给予化疗：VP-16 0.1g d1-3+阿糖胞苷100mg D1-7+西达苯胺30mg BIW。2022-1-7予塞替哌60mg化疗。磁共振(头部)检查（2022-02-08）：小脑蚓部、右侧小脑半球淋巴瘤化疗后复查，较前片2021-12-13左侧小脑半球可疑新增片状异常强化。患者病情评估考虑疾病进展，2022-02-08、2022-3-9给予米托蒽醌30mg D1+VP 100mg D1-3+地塞米松15mg D1-5+西达苯胺30mg BIW。患者因经济原因暂未行干细胞抑制治疗。2022-3-4患者全身头颅MRI检查评估结果显示显示小脑蚓部、右侧半球异常信号影，呈长T1稍长T2信号，增强扫描病灶强化不明显，提示颅内病灶未进展。2022-4-4出现全身多处红色硬结加重伴新发，临床考虑当前化疗方案未能控制、病情进展。并出现感染，回当地医院继续治疗。

最终诊断：皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特指，累及小脑。

讨论

继发性中枢神经系统淋巴瘤（Secondary central nervous system lymphoma, SCNSL）是一种少见且致命的并发症，其特点是全身性复发或进展时累及中枢神经系统（central nervous system, CNS），或在全身缓解的情况下CNS单独发病^[1-2]。相较于原发中枢神经系统淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma，PCNSL) ，SCNSL更常见。长期的回顾性研究显示5-10%的淋巴瘤会累及CNS。总体上，高级别淋巴瘤比低级别淋巴瘤更易扩散至CNS。SCNSL病情进展迅速，通常6个月内死亡。

SCNSL中最常见淋巴瘤为弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）。包括孤立性CNS累及和全身性CNS累及。DLBCL累及CNS的发生率为2.2%-5%，孤立性CNS累及率为1.6%。CNS最常见的受累部位是脑膜（33-100%），高于脑实质（10-56%）。中位生存时间仅2-6个月。对未接受CNS预防治疗的605名新诊断DLBCL患者的研究数据显示，诊断后1年继发性CNS累及的比率为4.5%^[3]。Nazir等回顾性分析了2006-2014年间21例DLBCL伴CNS累及病例^[4]，其中14名（66.3%）男性和7名（33.7%）女性。初诊为DLBCL时的中位年龄为37.4岁（27-47岁）。Ann Arbor期I-IV期3例（14.3%），2例（9.5%），4例（19%），12例（57.1%）。结外受累16例（76.2%），18例（85.7%）LDH高，8例（38.1%）骨髓累及，5例（23.8%）肿块巨大。国际预后指数（IPI）评分为1/4（19%），2/9（42.9%），3/8（38.1%）。结外有2例（9.1%）累及内脏，1例（4.5%）累及宫颈、臀肌、髂骨、肝脏、卵巢、胰腺、腮腺和睾丸等器官。16例（76.2%）患者接受CHOP方案化疗，5例（23.8%）患者接受R-CHOP方案化疗。预防性鞘内注射甲氨蝶呤有10例（47.6%）患者。其中10例（47.6%）完全缓解，3例（14.3%）部分缓解，8例（38.1%）患者进展。17例（81%）患者完成化疗后后6个月内CNS累及。全身性CNS累及14例（66.6%），孤立性CNS累及7例（33.3%）。CNS累及患者的中位总生存期仅为54天。

外周T细胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma, PTCL）的CNS累及风险为2-6.3%^[5-8]。预后很差，中位总生存时间为1-7个月。系统性T细胞淋巴瘤通常累及CNS软脑膜，并引起相应症状。2010年MD安德森癌症中心报道了一组1996-2009年间诊断的250例PTCL患者，仅6例（2.4%）累及CNS，其中2例为成人T细胞白血病/淋巴瘤（adult T cell leukemia/lymphoma， ATLL）^[9]。之后Dai Chihara等回顾性分析了在1999-2014年诊断的600例PTCL病例，以确定PTCL累及CNS的危险因素和生存结局的组织学类型。包括174例PTCL-NOS、144例血管免疫母性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T cell lymphoma, AITL）、74例ALK+间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large-cell lymphoma, ALCL）、103例ALK-ALCL、54例结外NK细胞淋巴瘤（extranodal NK cell lymphoma，ENKL）及51例包括ATLL的其他T细胞淋巴瘤^[7]。中位随访时间位为57个月，13例（2.2%）患者（4例PTCL-NOS，1例AITL，4例ALK+ALCL，2例ALK-ALCL，2例ENKL）累及CNS，1年和5年CNS累及的发生率分别为1.5%和2.1%。CNS累及的5年累积发生率PTCL-NOS为1.8%，AITL为0.7%，ALK+ALCL为5.4%，ALK-ALCL为2.1%，ENKL为3.7%。结外浸润>1位点是与CNS累及相关的唯一显著因素（p=0.005）。结外侵犯>1的ALK+ALCL患者（N=19）有很高的CNS累及风险，一年累计发病率为17%，均发生在诊断后6个月内。所有CNS累及患者最终死亡（中位生存时间1.5个月；范围0.1-10.1个月）。PTCL患者累及CNS是罕见的事件，但风险因亚型而异。结外>1受损伤的ALK+ALCL患者早期CNS累及的风险非常高，因此在诊断时评估CNS是否受累，并可能考虑以CNS为指导的预防。Ellin等对瑞典复发/难治性PTCL累及CNS风险的研究显示^[8]，4.5%的患者（28/625）出现CNS累及的中位时间为4.3个月（范围1.1-30个月）。2年CNS累及发生率为5.5%，根据Kaplan-Meier曲线可看出其发病率在诊断后30个月趋于平稳。

形态学上，肿瘤呈弥漫性生长，细胞学形态谱较广，多为中等-大的多形性细胞，小细胞少见。肿瘤细胞呈血管中心性生长。免疫组化表现为异常的T细胞表型。常出现T细胞抗原的丢失。增殖指数较高，Ki-67往往超过70%。继发CNS的T细胞淋巴瘤的组织学和免疫组化表型同其他部位T细胞淋巴瘤。需与原发性中枢神经系统T细胞淋巴瘤鉴别。此淋巴瘤很少见，占所有PCNSL的2-4%。东亚国家较西方国家常见（日本14.2%；韩国16.7%）^[10-11]。一项45例原发中枢T细胞淋巴瘤研究结果显示，中位无进展生存率和总生存时间分别为22个月和25个月^[12]，比继发性中枢神经系统T细胞淋巴瘤总生存时间（1-7个月）长。

SCNSL的治疗较PCNSL更困难，常规化疗和鞘内化疗效果均不佳。一般与PCNSL治疗类似，包括基于大剂量甲氨蝶呤治疗（high-dose methotrexate，HD- MTX）方案^[13]。

本例患者以小脑为首发表现，但在诊断PTCL 3个月后，肩部及双下肢出现皮肤病变，病理穿刺活检证实为外周T细胞淋巴瘤。符合继发性中枢神经系统T细胞淋巴瘤。虽积极治疗，然而目前病情仍进展。

总结：SCNSL罕见且致命，而以CNS为首发表现的全身T细胞淋巴瘤更为罕见。在诊断原发CNS淋巴瘤时，需要与全身系统淋巴瘤累及CNS相鉴别。后者的临床表现、预后及化疗效果等均更差。

参考文献

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（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院病理科黄封博主治医师整理，许晶虹副主任医师审校，张建民主任医师终审。）

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