美国斯坦福大学肿瘤研究机构的Crystal L. Mackall和Michelle Monje等介绍了4例接受GD2-CAR T细胞治疗H3K27M突变型DIPG/DMG患者的临床经验，结果发表于2022年2月的《Nature》在线。

——摘自文章章节

DIPG患者1

14岁女性，H3K27M突变型DIPG；入院时影像学检查提示肿瘤早期进展，右侧外展神经麻痹、左侧面瘫、构音障碍、双侧辨距不良和步基增宽。在GD2-CAR T治疗后6天，患者出现1级细胞因子释放综合征（CRS）（发热至40.1˚C），伴有肿瘤炎症相关毒性（Tumor Inflammation-Associated Neurotoxicity，TIAN）的神经功能恶化，接受tocilizumab（IL-6拮抗剂）和皮质类固醇治疗。第9天时出现急性发热、高血压、反应性下降、偏瘫和肢体过伸。颅内压增高至22mmHg，即刻放置Ommaya引流10mL脑脊液后，逐渐恢复。开始给予IL-1拮抗剂anakinra。MRI提示桥脑水肿加重。继续给予皮质类固醇后，构音障碍和辨距不良有所改善。1个月后，MRI提示肿瘤增大约20%，3个月后因肿瘤进展死亡。尸检发现肿瘤内有大量淋巴细胞浸润。RNAscope发现肿瘤中有表达GD2-CAR mRNA转录本的细胞。qPCR检测到肿瘤内有GD2-CAR转基因，此外肿瘤中GD2抗原明显高于正常脑组织。

DIPG患者2

21岁男性，H3K27M突变型DIPG；入院时临床和影像学检查提示肿瘤早期进展，伴有左侧外展神经麻痹、左侧面瘫、左侧面部感觉减退、牙关紧闭、进食困难、右下肢感觉减退、步基增宽和直线行走困难。GD2-CAR T治疗后第7天，出现2级CRS（发热至39.4˚C）和TIAN神经功能恶化，桥脑功能障碍加重，牙关紧闭和进食困难。此外，新发右上肢感觉减退和左侧听力丧失并持续2天。MRI-T2/FLAIR成像提示左侧三叉神经核信号增强；该核控制咀嚼肌，与牙关紧闭相关。给予tocilizumab和anakinra治疗，未给糖皮质激素。第二周时，牙关紧闭明显改善，面瘫、感觉减退和步态均有所改善。1个月后，仅遗留外展神经麻痹。MRI-T2/FLAIR成像显示异常信号减少，肿瘤体积缩小17%。

2-3个月后，再次出现包括牙关紧闭、面瘫、感觉减退、左侧听力障碍、右侧乏力加重、感觉障碍和行走困难等症状。给予第二次30e6 GD2-CAR T剂量治疗，通过Ommaya囊注入脑室。在24h和48h内出现高烧（40˚C）、嗜睡和右侧动眼神经麻痹。经Ommaya囊测得颅内压为34mmHg，释放脑脊液后症状改善明显。影像学检查提示桥脑肿胀压迫四脑室，导致梗阻性脑积水。留置Ommaya囊持续引流脑脊液。给予高渗盐水、anakinra和皮质类固醇。2天后脑积水减退，无需脑脊液持续引流。4天后停用皮质类固醇。两周后，患者面瘫、感觉减退和步态不稳明显改善，牙关紧闭、听力障碍和右侧乏力也有所改善。MRI显示肿瘤体积减少27%。

截止2021年3月，该患者共接受5次脑室内注射。而在第6次注射前，因肿瘤出血死亡。该患者从诊断起存活26个月，距第一次注射GD2-CAR T存活10个月。

DIPG患者3

5岁女性，H3K27M突变型DIPG，入院时MRI-T2/FLAIR成像提示左侧大脑脚、桥脑前部及小脑脚斑片状异常信号。患者表现为双侧面瘫、声音低沉、伸舌右偏、流涎、长期恶心、右侧偏瘫、肌张力增高（右手呈屈曲姿势）、节律障碍和偏瘫、步基增宽。静注GD2-CAR T后第7天，出现1级CRS（40.4˚C），共济失调一过性加重，与TIAN症状一致。给予tocilizumab和anakinra，而未用糖皮质激素。两周后，恶心症状消失，右侧肌张力改善，右手较前灵活。1个月后，流涎、进食困难、言语障碍和面瘫等有所改善。MRI-T2/FLAIR成像的脑异常信号也有所减少。六周后，平衡、协调和右下肢肌力进一步改善。

3个月后，患者再次接受12.9e6 GD2-CAR T脑室内注射（相当于1e6/kg），此时临床症状趋于稳定，而小脑脚病变加重。患者仅有轻微头痛，未使用抗细胞因子或类固醇药物。第二次注射后1周，右侧肢体运动功能进一步改善。但因小脑脚病变加重而左侧共济失调加重。

截止2021年3月，该患者又接受一次脑室内注射，但肿瘤持续恶化。在诊断后20个月死于肿瘤进展，距第一次注射GD2-CAR T共存活7个月。

脊髓DMG患者1

25岁女性，胸椎T10-T12节段H3K27M突变型脊髓DMG。在入院和细胞准备阶段，肿瘤进展迅速，近乎完全瘫痪，出现严重神经性疼痛，T10水平以下感觉障碍，膀胱功能障碍而导尿，肿瘤扩散到颞叶。紧急行硬脊膜成形术减轻神经性疼痛，但仍需利多卡因和阿片类药物镇痛。患者因为在GD2-CAR T注射前，肿瘤进展迅速，伴有神经功能恶化和皮质类固醇使用，不再适合GD2-CAR T治疗标准。患者接受79.6e6 GD2-CAR T（1e6/kg）静脉注射。第6天，出现3级CRS（发热至39.6˚C），使用tocilizumab和糖皮质激素治疗3天。尽管治疗前肿瘤进展迅速，但第47天影像学检查显示，脊髓肿瘤体积减少90%，下肢运动和泌尿功能改善。2个月后神经性疼痛缓解，停用所有止痛药。但脑转移病灶无改善。

第75天，脑和脊髓病变均有进展。脑内病变广泛扩散，切除颞叶内侧最大部分。流式细胞术显示，肿瘤细胞GD2高表达，但浸润性T细胞较少。在切除的颞叶肿瘤中，qPCR检测到低水平的GD2-CAR转基因。再次脑室内注射50e6 GD2-CAR T细胞。48小时内，患者出现持续发热（最高39.9˚C）和3级脑病（4级免疫效应细胞神经毒性症状）。给予抗炎治疗anakinra和siltuximab（IL-6拮抗剂）、皮质类固醇，静注和脑室内注射和口服dasatinib抑制CART细胞活性。4天内，脑病好转。第24天停用类固醇。脊髓肿瘤再次减少＞80%，并稳定超过3周；脑内病变也有所减少。两个月后，脊髓和脑内病变均进一步加重，患者未再次注射GD2-CAR T。截止2021年3月，该患者距诊断时存活20个月，从肿瘤进展共存活14个月，第一次注射GD2-CAR T后存活11个月。

该研究结果表明，GD2-CAR T疗法对于H3K27M突变型DIPG/DMG有广阔的治疗前景。GD2-CAR T疗法的毒性主要与肿瘤部位相关，而在重症支持治疗下是可逆的。该研究未见GD2-CAR T靶内肿瘤外毒性事件。4例患者中，3例临床和影像学改善明显。