伴TERT启动子突变的脑膜瘤一例（神经病理系列七）---浙二神外周刊（第345期） - 脑医汇 - 神外资讯

“浙二神外周刊”每周病例回顾，提出最优化的临床治疗分析和随访指导意见。专业讨论意见仅代表浙二神经外科团队观点，如有不同见解，欢迎同道斧正！每期讨论病例资料及整理均为“浙二神外周刊”原创，“浙二神经外科”授权官方合作新媒体《神外资讯》发布，其他网络媒体转载，请务必注明出处！

提示

“浙二神外周刊”不定期接收外院投稿，审核后发表。欢迎各专业同道联系我们，分享精彩病例、研究热点或前沿资讯。投稿请联系：shishi74@163.com

前言

神经病理是临床诊断，尤其是神经肿瘤诊断的最重要一环。根据神经病理的最终诊断决定下一步治疗方案。近年来，随着分子病理及基因检测的不断开展和深入，中枢神经系统病理诊断的更新也越来越快。2021年底出版的第5版CNS WHO分类，增加了22种肿瘤新类型，修订了13种肿瘤的命名，其主要变化是分子诊断的权重更大，强调整合诊断和分层报告的重要性。因此，需要我们不断学习，与时俱进，提高诊断水平，更好地治疗病人。我院病理科自2011年起成立中枢神经病理亚专科，现有亚专科组成员8名，其中副主任医师3名，主治医师2名，住院医师3名。已开展神经病理相关的组织学、特殊染色、免疫组织化学及分子病理学（FISH、测序、甲基化检测等）。借助长期的临床实践，并于2011年和美国UCLA神经病理团队建立了联合会诊平台，不断交流合作，积累了丰富的经验。从第339期开始我们报道由浙大二院病理科神经病理团队汇总的系列病例，以期和大家充分交流讨论。欢迎大家批评指正。

病史简介

患者，女，13岁，因“反复头晕伴恶心半月余”入院。

患者半年前无明显诱因下突发持续性头痛，呈胀痛，持续时间数分钟至1-2小时，平卧休息后缓解，无头晕，无四肢乏力等明显不适。自服止痛药后上述症状缓解。期间患者未予重视，未于就诊。5天前无明显诱因下患者突发左侧头部颞侧持续性胀痛，头痛性质及持续时间较前加剧，无恶心呕吐，无四肢乏力，无头晕黑朦等其他明显不适。

外院头颅MR平扫，提示“左侧颞部占位，大小约30×55×49mm，中线结构右偏，左侧脑室受压变窄，脑膜瘤？”，建议上级医院就诊。我院行头颅MRI增强（图1），考虑脑膜瘤。

初步诊断：脑膜瘤。

图1. 术前头颅MRI，左侧额颞部颅板下类圆形异常信号区影，38.7×65.4×50.3mm大小。横断面T1WI序列肿块为稍低混杂信号，广基与颅骨内板相连，与对侧比较，可见局部颅骨内板增厚，肿块突向脑实质一侧，边缘可见低信号线状影与脑实质相隔（图1A）；横肿块断面T2WI序列为略高混杂信号（图1B）；增强T1WI序列（图1C、D、E），呈不均匀明显强化，与颅骨接触处可见硬膜尾征，肿块周围可见轻中重度水肿区，具有占位效应，使脑白质受压变形，皮层灰质向内移，邻近脑室变形移位，中线结构向对侧移位。

诊治经过

入院后完善相关检查。行开颅左颞颅底病损切除术。术中见肿瘤位于左侧裂区，质中等，血供丰富，由脑膜血管与中动脉系统双重供血，基底位于蝶骨嵴及其周围硬脑膜。术后患者一般情况良好。

病理诊断

大体：（左颞）送检灰白灰红破碎组织一堆，大小13*9*7cm。

显微镜观察：肿瘤与硬脑膜相连，与周围脑组织边界清，实性生长，中等细胞密度，部分区域成旋涡状排列，部分区域排列束状或交错、细胞上皮样及短梭形，胞浆嗜酸性，核圆形-椭圆形，泡状核，可见核仁，细胞异型性小，局部核分裂5-6个/2mm²，多发灶性坏死，累及硬脑膜，未见明确脑实质累及。（图2）

最终诊断：（左颞）间变性脑膜瘤，CNS WHO 3级。

分子检测结果：TERT启动子突变阳性（C228T）（SANGER测序法），不符合CDKN2A基因缺失（FISH）。（图3）

图2. 脑膜瘤与硬脑膜相连，并累及硬脑膜（A），部分区域肿瘤细胞呈上皮样，排列成旋涡状，（B），部分区域肿瘤细胞梭形，呈束状及交错排列（C），可见灶状坏死（D）。HE染色。

图3. 分子检测结果：TERT启动子C228T*突变（SANGER测序法）（图3A），CDKN2A基因无缺失（FISH法）（图3B）。

讨论

脑（脊）膜瘤，是一个肿瘤家族，最有可能起源于蛛网膜的脑膜皮细胞，（CNS WHO 1、2或3级）。它是成人中最常见的原发性脑肿瘤（发生率约1%），年平均发病率为8.58%，占中枢神经系统肿瘤的37.6%，但在0-19岁的儿童中最不常见。脑膜瘤通常发生在颅内、椎管内或眶内，最常见的部位包括脑凸（肿瘤常位于矢状窦旁，与大脑镰和/或静脉窦相关）、嗅沟、蝶骨嵴、鞍旁/鞍上区、视神经鞘、岩嵴、小脑幕和后颅窝。脑室内和硬膜不常见^[1]。

2021年第5版CNS WHO脑膜瘤仍分为15种组织学亚型，其中9种属于CNS WHO 1级，3种属于2级，1种属于3级，与前一版相同。但乳头状脑膜瘤和横纹肌样脑膜瘤的级别发生了改变，从原来的只有3级变为参照各不同级别脑膜瘤的诊断标准，可有1~3级。除此之外，CNS WHO 3级间变性（恶性）脑膜瘤的诊断标准也发生了改变，增加了2个分子诊断标志物：TERT启动子突变或CDKN2A或CDKN2B纯合性缺失。即具有TERT启动子突变和/或CDKN2A/B纯合性缺失的脑膜瘤则归为CNS WHO 3级，而不需考虑组织学形态^[1]。

本病例的组织学特点，肿瘤呈旋涡状或束状交错排列的结构，上皮样或梭形细胞，灶状坏死，局部核分裂达5-6个/2mm²，侵犯硬脑膜。组织形态学符合不典型脑膜瘤（2级）的诊断标准。但分子检测发现TERT启动子C228T突变，按照第5版CNS WHO诊断标准，则诊断为CNS WHO 3级的间变性脑膜瘤。

TERT（telomerase reverse transcriptase）为端粒酶逆转录酶，可通过延长端粒使癌细胞永生化。由位于染色体5p15.33的TERT基因编码，突变热点位于启动子区域的C228T和C250T。TERT启动子突变会导致出现E-twenty-six（ETS）转录因子家族成员的新结合位点。增加的ETS结合能驱动TERT表达的上调，而不断维持增殖癌细胞的端粒长度^[2]。研究显示脑膜瘤中TERT启动子的总体突变率为4.5%~11%^[3-5]，而间变性脑膜瘤中突变率高达14%~23%^[5-7]。Sahm等人^[5]对252例脑膜瘤进行TERT启动子突变研究发现，总突变率为6.4%（16/252）；WHO 1级为1.7%（2/119），均为C228T突变；WHO 2级为5.7%（5/88），其中2例为C228T、3例为C250T突变；WHO 3级为20.0%（9/45），其中5例为C228T、4例为C250T突变。TERT启动子突变与脑膜瘤的复发或进展显著相关^[4-7]。有研究观察到TERT启动子突变在肿瘤进展过程中持续存在^[3,5]，但也有研究发现可在脑膜瘤进展过程中获得，并且具有肿瘤内的异质性^[6]。在一例去分化的脑膜瘤样本中观察到WHO 2/3级区域存在TERT启动子C228T突变，而在1级区域无^[8]，提示这种基因改变在恶性转化中起作用。TERT启动子突变与脑膜瘤患者的预后相关，表现为复发时间更短，总生存时间显著降低，是复发及生存时间的独立影响因素^[9]。

位于9p21的CDKN2A/B（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B）基因的纯合性缺失是另一个CNS WHO 3级间变性（恶性）脑膜瘤的分子改变。在间变性脑膜瘤中CDKN2A/B纯合性缺失率为28%~74%^[10-14]。早在2002年Perry等人就证实了染色体9p21缺失与脑膜瘤的恶性进展和预后不良相关，特别是在间变性脑膜瘤中^[13]。Sievers等人^[15]应用DNA甲基化阵列，检测出4.9%（26/528）的脑膜瘤患者出现CDKN2A/B纯合性缺失；其中7例（27%）为CNS WHO 2级，占所有非典型脑膜瘤的4%，19例（73%）为CNS WHO 3级，占所有间变性脑膜瘤的28%。CDKN2A/B纯合缺失仅存在于甲基化类别“中间”（23%）或“恶性”（77%）患者中。携带CDKN2A/B纯合性缺失的患者术后预后显著更差，进展更快，即使在CNS WHO同等级别内也是如此。

因此，TERT启动子突变及CDKN2A/B的纯合缺失是识别早期复发、高风险脑膜瘤患者的重要分子标志物，在脑膜瘤中具有高度的预后意义；现作为CNS WHO 3级间变性（恶性）脑膜瘤的分子诊断标记物，有必要在临床工作中常规开展。

参考文献

[1]Figarella-Branger D, Appay R, Metais A, et al. [The 2021 WHO classification of tumours of the central nervous system]. Ann Pathol, 2021,

[2]Maillo A, Orfao A, Sayagues J M, et al. New classification scheme for the prognostic stratification of meningioma on the basis of chromosome 14 abnormalities, patient age, and tumor histopathology. J Clin Oncol, 2003, 21(17): 3285-3295.

[3]Goutagny S, Nault J C, Mallet M, et al. High incidence of activating TERT promoter mutations in meningiomas undergoing malignant progression. Brain Pathol, 2014, 24(2): 184-189.

[4]Koelsche C, Sahm F, Capper D, et al. Distribution of TERT promoter mutations in pediatric and adult tumors of the nervous system. Acta Neuropathol, 2013, 126(6): 907-915.

[5]Sahm F, Schrimpf D, Olar A, et al. TERT Promoter Mutations and Risk of Recurrence in Meningioma. J Natl Cancer Inst, 2016, 108(5):

[6]Juratli T A, Thiede C, Koerner M V A, et al. Intratumoral heterogeneity and TERT promoter mutations in progressive/higher-grade meningiomas. Oncotarget, 2017, 8(65): 109228-109237.

[7]Peyre M, Gauchotte G, Giry M, et al. De novo and secondary anaplastic meningiomas: a study of clinical and histomolecular prognostic factors. Neuro Oncol, 2018, 20(8): 1113-1121.

[8]Abedalthagafi M S, Bi W L, Merrill P H, et al. ARID1A and TERT promoter mutations in dedifferentiated meningioma. Cancer Genet, 2015, 208(6): 345-350.

[9]Spiegl-Kreinecker S, Lotsch D, Neumayer K, et al. TERT promoter mutations are associated with poor prognosis and cell immortalization in meningioma. Neuro Oncol, 2018, 20(12): 1584-1593.

[10]Bostrom J, Meyer-Puttlitz B, Wolter M, et al. Alterations of the tumor suppressor genes CDKN2A (p16(INK4a)), p14(ARF), CDKN2B (p15(INK4b)), and CDKN2C (p18(INK4c)) in atypical and anaplastic meningiomas. Am J Pathol, 2001, 159(2): 661-669.

[11]Goutagny S, Yang H W, Zucman-Rossi J, et al. Genomic profiling reveals alternative genetic pathways of meningioma malignant progression dependent on the underlying NF2 status. Clin Cancer Res, 2010, 16(16): 4155-4164.

[12]Guyot A, Duchesne M, Robert S, et al. Analysis of CDKN2A gene alterations in recurrent and non-recurrent meningioma. J Neurooncol, 2019, 145(3): 449-459.

[13]Perry A, Banerjee R, Lohse C M, et al. A role for chromosome 9p21 deletions in the malignant progression of meningiomas and the prognosis of anaplastic meningiomas. Brain Pathol, 2002, 12(2): 183-190.

[14]Weber R G, Bostrom J, Wolter M, et al. Analysis of genomic alterations in benign, atypical, and anaplastic meningiomas: toward a genetic model of meningioma progression. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997, 94(26): 14719-14724.

[15]Sievers P, Hielscher T, Schrimpf D, et al. CDKN2A/B homozygous deletion is associated with early recurrence in meningiomas. Acta Neuropathol, 2020, 140(3): 409-413.

（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院病理科贺晓娟住院医师整理，许晶虹副主任医师审校，张建民主任终审）

往期回顾

点击进入浙大二院神外官方账号

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询、AiBrain所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。