病史简介
患者女性，78岁，因“行走不稳1年余，加重2月”入院。患者1年余前无明显诱因出现行走不稳，当时未予重视就诊。2月前症状较前加重，伴有右侧下肢无力，遂来我院就诊。头颅MRI显示左侧顶区肿瘤，首先考虑脑膜瘤，转移性肿瘤待排（图1）。诊断为“左额顶叶肿瘤”收住入院。
图1. 术前MRI显示左顶部脑膜瘤。A，T1WI；B，T2WI；C和D，矢状位和冠状位T1WI增强扫描。病灶形态不规则，相对于脑实质T1WI呈稍低信号、T2WI呈稍高信号，增强扫描明显强化；病灶边界清楚，邻近上矢状窦，局部脑实质受压、左顶骨破坏，左顶部头皮软组织隆起。
患者既往有高血压、慢性肾功能不全病史，肾衰竭维持血透状态。入院查体：神志清，一般可，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射存在，双侧额纹对称，嘴角无歪斜，左侧肢体肌力5级，右侧肢体肌力4级，神经系统查体阴性。
入院后完善相关检查，予行左侧额顶叶病损切除术。手术切口位于左顶肿块上方，切开头皮，见肿块高出骨面，侵蚀骨质，质地软，术中冰冻提示：梭形细胞肿瘤，脑膜瘤首先考虑。予磨除肿瘤破坏处骨质，形成圆形骨窗，见肿瘤突向脑内，质地软硬不均，黄白色，血供一般，部分与脑组织粘连紧密，分离肿瘤与脑组织界面并予分块切除，肿瘤周缘硬膜扩大切除并电凝。术后复查MRI示肿瘤全部切除。病理诊断
大体：灰白碎组织一堆，大小5*4*1cm，切面灰白、质软，切开时有砂粒感。
显微镜观察：肿瘤细胞以上皮样细胞为主，呈合体样和漩涡状生长方式，细胞形态温和，未见大核仁、坏死和核分裂，广泛侵犯骨组织及脂肪组织，未见明确脑实质侵犯（图2A-D）。
最终诊断：（左顶）脑膜瘤，脑膜皮型，CNS WHO 1级，肿瘤累及颅骨及脂肪组织。
免疫组化结果：SSTR2+，GFAP-，Ki67约5%+，局灶20%+，PR局部+。（图2E,F）。
图2. A、B，脑膜瘤侵犯骨组织；C，脑膜瘤细胞呈合体样生长，细胞温和，未见坏死和核分裂；D，肿瘤中残留的骨小梁；E，PR局部阳性；F，Ki-67增殖指数达10%。讨论
脑膜瘤认为起源于蛛网膜的脑膜皮细胞，是原发中枢神经系统最常见的肿瘤。根据世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（WHO-CNS），脑膜瘤分为三个级别：1级、2级（非典型脑膜瘤）和3级（间变性脑膜瘤）[1]。所有级别脑膜瘤均有可能复发，CNS WHO 1、2、3级的复发率分别为7-25%、29-52%、50-94%[2]；随着肿瘤级别的增加而升高。不同级别、不同部位的脑膜瘤术后治疗方案有所不同，正确评估脑膜瘤的级别对患者的精准治疗意义重大。脑膜瘤绝大多数情况下基于硬脑膜生长，可以浸润生长至邻近解剖区域或组织，罕见情况下发生颅外转移。脑膜瘤远处转移的发生率约为0.1%-0.67%[2]，主要累及肺部（37.2%）、骨骼（16.5%）、椎管内（15.2%）、肝脏（9.2%）[3,4]，发生转移的脑膜瘤几乎为2级（发生率2%）或3级（发生率9%）[2]。呈浸润性/侵袭性生长的脑膜瘤常见，尤其是浸润硬脑膜，其余可浸润至邻近的脑实质、静脉窦、甚至颅骨，并侵犯头皮和皮肤的软组织等部位，造成局限性或广泛的损伤[5,6]。浸润性/侵袭性生长的脑膜瘤可发生在任何级别脑膜瘤中。根据浙江大学附属第二医院2000年~2021年的脑膜瘤诊断数据，侵犯脑实质的脑膜瘤占所有脑膜瘤病例的5.1%，侵犯颅骨及周围软组织的脑膜瘤占0.94%，脑实质侵犯的发生概率高于颅骨侵犯。颅骨侵犯在1级脑膜瘤中发生的比率为0.75%，2级中占比1.93%，3级达3.60%，即随着肿瘤级别的升高，颅骨侵犯的比例逐级增加。而脑实质侵犯在2级脑膜瘤的比率为40.39%，3级为19.82%，3级脑膜瘤的脑实质侵犯比率低于2级，有可能是未在所有3级脑膜瘤中对脑实质侵犯进行评估，而存在低估。
虽然脑膜瘤的浸润/侵袭在任何级别中均可见到，但随着肿瘤级别的增高，浸润累及的范围更广，比例更高。大多1级脑膜瘤局限于硬脑膜，挤压邻近脑组织，并不粘连或侵犯，易与脑组织分离。而更高级别的脑膜瘤可与脑组织广泛粘连和浸润，更易发生颅骨侵犯。脑膜瘤浸润脑组织时磁共振表现出病灶周围水肿体积增加[7]，而侵犯骨影像学证据包括骨质增生、骨硬化和/或溶骨性病变[8]。对于脑膜瘤病例的浸润性/侵袭性行为，组织病理学根据侵犯的组织不同评估标准不同：组织学呈良性的脑膜瘤一旦浸润至邻近的大脑皮层，病理分级升至CNS WHO 2级；而侵犯硬脑膜、颅骨、软组织等并不增加肿瘤的分级。虽然骨组织侵犯不提示脑膜瘤的级别增高，但会浸润周围的神经及软组织，有可能累及重要的血管和神经结构。而且骨浸润性脑膜瘤比一般基于硬膜的肿瘤要大很多，肿瘤完整切除困难，使得肿瘤复发增加，影响脑膜瘤的临床行为和患者的结果。麻省总医院对47例原发性不典型脑膜瘤进行分析，发现累及骨组织与脑膜瘤进展增加和生存降低相关，认为在不典型脑膜瘤中评估骨组织是否累及非常重要[9]。一些学者从分子水平研究脑膜瘤的生物学行为，观察侵袭性行为与脑膜瘤分子改变的关系。Pfisterer WK等[10]研究了1级脑膜瘤中的临床侵袭性行为（硬脑膜/骨浸润或快速复发表型），发现染色体异常（1p纯合性缺失、14q纯合性缺失以及存在任何形式的染色体畸变）和侵袭性表型相关；生物化学改变（谷氨酰胺/谷氨酸比、甘氨酸/总谷氨酰胺比、谷氨酸、肌酸）与肿瘤复发有关，这些可以帮助区分临床侵袭性1级脑膜瘤与临床非侵袭性1级脑膜瘤。Korshunov A等[11]使用基于阵列的比较基因组杂交研究了10个侵袭性和5个非侵袭性蝶骨区域脑膜瘤，发现侵袭性脑膜瘤存在 1p、6q、14q的频繁丢失和15q和20的获得，可提示脑膜瘤的进展。对蝶骨翼脑膜瘤骨累及的不同程度和全外显子测序研究显示，伴有骨浸润者更多为2级，发生NF2突变可能性大；而蝶眶脑膜瘤和伴骨质增生者与TRAF7突变相关[12]。Gay E等[13]进一步对脑膜瘤浸润性或非浸润表型进行了分析，检测了37例脑膜瘤的蛋白质和转录组生物标志物，可聚类出浸润性脑膜瘤和非浸润性脑膜瘤两个子集。而且浸润性1级与脑浸润性2级脑膜瘤之间没有明显的分子差别。不同类型的浸润性/侵袭性脑膜瘤，即不论组织学为1级还是2级，不论浸润一种或多种不同类型的组织（鼻窦、大脑皮层和骨骼），均为一个同质子集。认为脑膜瘤从非浸润性到浸润性表型可能不是由单一的开关现象触发的。一些1级脑膜瘤的侵袭性临床体征尚不明显，可能只是处于这种表型转化的早期阶段，而相关的分子事件已经在非浸润性向浸润性转化中发生。
总结：根据第5版WHO-CNS分类，除传统的病理组织学判断标准之外，浸润/侵袭性脑膜瘤根据侵犯组织的不同，分级有所不同。随着研究的不断深入，脑膜瘤骨侵犯对临床治疗、预后有一定的相关性，有必要对骨侵犯进行评估，予以充分认识。[1]WHO Classification of Tumours Editorial Board. World Health Organization Classification of Tumours of the Central Nervous System. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2021.
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（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院病理科张布衣副主任医师整理，许晶虹副主任医师审校，张建民主任医师终审。）
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