2022年03月16日发布 | 1897阅读

​神外历史上的今天|一场诺贝尔奖得主的硬“核”接力赛

刘洁

脑医汇医编

1973年3月16日,49年前的今天,人类历史上第一张二维磁共振图像(MRI),发表在《自然》(Nature)杂志上,由此宣告了医学影像学领域又一次里程碑式的变革。作为后起之秀,与X线、CT不同,MRI在神经系统病变方面独具优势,不仅安全可靠,没有辐射危害,而且因为具备高度的软组织分辨能力、可敏感地检出组织成份中水含量的变化、不需使用对比剂即可显示血管结构等独特优点,尤其适合对颅脑和脊髓的各种实质性病变如肿瘤、炎症、创伤、退行性病变的诊断和鉴别。并且,过去十几年,随着技术的迭代和应用的拓展,MRI正引领人类对大脑结构分布的认知提升到新的高度。



“做核磁”,这句医学影像检查中大家耳熟能详的话中,“核磁”究竟指什么呢?其全称为:磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)。MRI的工作原理基于物理上的核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance,NMR)现象。因此在诞生之初,这项技术常被称为“核磁共振成像”为大众熟知。但后来,由于1986年苏联切尔诺贝利核事故和2011年日本福岛核事件等影响,人们开始谈“核”色变。此外,“nuclear”一词还容易使人将磁共振室与使用放射性元素的核医学相联系。因此,“核磁共振成像(NMR Imaging)”简化成为了“磁共振成像(MRI)”,这一变化既突出了MRI不产生电离辐射的优势,又将其与核医学区别开来。


据不完全统计,MRI相关领域获得诺贝尔奖的科学家,至少有18位,其中直接相关的至少有7位。49年第一张二维磁共振图像(MRI)的问世,不过是这场硬“核”接力赛的其中一站,MRI技术在物理、化学、生理/医学领域内的发展革新,其重要性可见一斑。那么MRI究竟从“核”而来呢?本期主题就将聚焦MRI(及其前身NMR),共同回顾其发展历程。




NMR的发展



谈到NMR的发展,首先绕不开的是核磁共振(NMR)之父:美国物理学家伊西多·艾萨克·拉比(Isidor Isaac Rabi,1898~1988)。20世纪30年代,量子力学刚刚建立,当时美国尚未成为科学重地,而欧洲物理学界正风起云涌。在欧洲求学的拉比受到沃纳·卡尔·海森堡(Werner Karl Heisenberg,1901~1976,1932年获得诺贝尔物理学奖)的启发,燃起了对量子物理的热情。他前往德国汉堡大学,在Otto Stern教授(1888~1969,1943年获得诺贝尔物理学奖)的分子束实验室做博士后研究。当时Stern实验室正在用氢原子束取代银原子做Stern-Gerlach实验,但使用的非均匀磁场难以操作。拉比提出在散射角非零的情况下使用均匀磁场,这一方法大大简化了操作难度,也使测量结果更加准确,为后来的核磁共振实验奠定了基础。1929年,拉比回国后在哥伦比亚大学任教,随后创建了自己的分子束研究室。1937年,他和同事通过将氯化锂分子束传递过一个磁场,然后用无线电波束进行轰击,开发出了分子束核磁共振。他也因为发明气态原子核磁性的共振方法荣获1944年诺贝尔物理学奖,成为NMR成像的理论奠基人。


如果说拉比是核磁共振研究的理论之父,那么如今核磁共振得以在生物医学、分子化学、食品制造加工等众多领域大显身手,其广泛的应用要归功于爱德华·米尔斯·珀塞耳(Edward Mills Purcell,1912~1997)和费利克斯·布洛赫(Felix Bloch,1905~1983)两位前辈。1945年,珀塞耳领导的哈佛大学小组在石蜡中测定出了固态链烷烃中质子的核磁共振信号。几乎同时,斯坦福大学的布洛赫等人观察到了液体水中质子的共振吸收信号,这两项发现使核磁共振的应用从分子束领域拓展到了液体与固体,两人也因此共同获得1952年诺贝尔物理学奖。在他们获得诺贝尔奖的当年,哈佛大学的Herman Yaggi Carr(1924~1986)在其博士论文中发表了人类历史上第一张一维的磁共振“图像”。





NMR谱仪的发展



1953年,美国Varian公司成功研制了世界上第一台商品化NMR谱仪(EM-300型,质子工作频率30MHz,磁场强度0.7T)。七年后,Varian公司推出A-60核磁共振谱仪,因其价格低廉、测量结果稳定可靠,且操作易上手,A-60获得了巨大的商业成功,成为后继几十年中的主流核磁共振仪器。化学家能借助它轻松、快速地确定分子结构,跟踪化学反应的进展。研究人员还将A-60用于水、石油和矿物勘探等公众感兴趣的领域,但随着MRI的发展,目前其最广为人知的应用出现在医学领域。



此后,1966年,瑞士理查德·恩斯特(Richard R. Ernst,1933~2021)团队通过脉冲傅里叶变换NMR测谱方法,使NMR测量的灵敏度实现了质的突破,高分辨率NMR谱仪的应用从此驶上了快车道,恩斯特也因此获得1991年的诺贝尔化学奖。




MRI的发展



保罗·劳特布尔(Paul Lauterbur,1929~2007)对MRI发展的贡献,就如同牛顿建立经典力学一般,开启了一个崭新的时代。


1951年,劳特布尔在俄亥俄州凯斯理工学院获得化学学士学位后,前往道康宁公司的梅隆研究所实验室(Mellon Institute Laboratories)工作,在那里他第一次学会了如何使用核磁共振。这期间,他还在匹兹堡大学攻读研究生学位,从事硅化合物核磁共振的研究,但在完成学位之前,他应征入伍。


服役期间的劳特布尔被分配到陆军化学中心。当时,化学中心闲置了一台核磁共振仪,但部队中没有人知道怎么操作这个大家伙。嗅到机会的劳特布尔兴冲冲地告诉长官:“嘿,让我试试吧,我是核磁共振通”。正是这次毛遂自荐的经历,开启了他在军队研究核磁共振应用的生涯,并先后并发表了四篇论文。


退伍后,劳特布尔面临着两重选择,是去伊利诺伊大学当研究生呢?还是重回梅隆实验室,并劝说他们购置一台核磁共振谱仪呢?劳特布尔选择了后者,但梅隆实验室并没有接受他的请求,几番周折后在道康宁公司的帮助下,他重回梅隆研究所,并检测到了稳定同位素C-13的磁共振现象,这项发现使他在1969年被任命为纽约州立大学石溪分校的化学副教授。



1971年,劳特布尔接手了匹兹堡附近一家深陷财务危机的核磁共振设备公司,该公司专门制造核磁共振磁体和脉冲射频核磁共振系统。不久,公司来访了另一位MRI发展史上举足轻重的人物——雷蒙德·达马迪安(Raymond Damadian,1938~)。当时,在美国纽约州立大学从事NMR生物研究的达马迪安首次验证了使用NMR识别肿瘤组织的可能性。他在1971年的论文《Tumor detection by nuclear magnetic resonance》中指出,由于健康细胞和癌细胞的含水量不同,癌细胞原子核从高能状态返回平衡状态需要花更长的时间,即一些动物肿瘤具有更长的水质子核磁共振弛豫时间。基于此,他成功地在实验鼠体内区别出了肿瘤组织。


至此,NMR开始在生物医学领域立足,并显示出广阔的应用前景。但劳特布尔认为达马迪安的这种核磁共振测量本质上是有创的,需要“侵入”生物体获取组织,进行体外研究,这大大削弱了核磁共振作为诊断技术的潜力。劳特布尔不禁自问,是否可以在不切除并从活体内取出组织的前提下,“无创地”测量组织的水质子核磁共振弛豫时间呢?


回到石溪,劳特布尔便一心扑到NMR成像的研究上,展开的两项科研都与磁共振相关,一是核磁共振信息的计算机获取和处理,二是核磁共振信息的生物应用研究。漫长的科研之路下,世界上第一张二维的核磁共振图像正在悄然孕育。


自20世纪40年代以来,NMR研究人员需要消除梯度磁场,来获得组织的化学信息。梯度代表了磁场强度随位置的变化情况。由于核磁共振信号的频率与磁场强度成正比,磁场的位置发生变化,磁共振信号频率也将随之改变。消除梯度磁场也就意味着无法在活体组织中同时获得化学信息和空间信息。为了突破这一困局,劳特布尔决定在主磁场内附加一个不均匀的磁场,即引进梯度磁场,成功将空间信息编码到NMR信号中,并逐点诱发核磁共振无线电波。最终,劳特布尔使用Varian A-60谱仪对两个装满水的试管进行成像,于1973年获得了第一幅二维的核磁共振图像,结果在《自然》杂志上刊登。



而此时,远在大洋彼岸英国诺丁汉大学的彼得·曼斯菲尔德爵士(Sir Peter Mansfield,1933~2017)正在研究如何缩短MRI成像时间。1977年,他提出平面回波成像(EPI)技术,EPI利用快速反向梯度在单个驰豫时间内产生一系列梯度回波,并对其分别相位编码,填充到相应的K空间,实现断面成像。也是在1977年,曼斯菲尔德在British Journal of Radiology上发表了人类历史上首个人体部位的成像——一名学生的手指,扫描时间也从几个小时缩短到十几分钟。这一革命性的进步提高了磁共振成像的分辨率和速度。2003年,诺贝尔生理学或医学奖共同授予给劳特布尔教授和曼斯菲尔德教授,以表彰他们在磁共振成像方面做出的卓越贡献。



同样是在1977年,达马迪安和他的两名博士后学生——Michael Goldsmith和Larry Minkoff制作了史上第一台人体MRI扫描仪,并于1977年和1978年分别完成了对健康人体(胸部)和患有癌症的人体的首次MRI扫描。作为最终与诺贝尔奖失之交臂的候选人,达马迪安一直耿耿于怀。




还是在1977年,瑞士科学家库尔特·维特里希(Kurt Wüthrich,1938~)首先将劳特布尔首创的二维核磁共振方法用于生物大分子(蛋白质、核酸等)。其后,他因发明了“利用核磁共振技术测定溶液中生物大分子三维结构的方法”而荣获2002年诺贝尔化学奖。


2007年,鉴于对MRI发展的巨大推动及其革命性的创新精神,《福布斯》将劳特布尔教授列为“1950年以来改变世界的15人之一”,因为“它(MRI)几乎已经改变了外科科学的各个领域,医生们得以在不切开病人身体的情况下看见病人体内的情况”。时至今日,MRI的发展仍然方兴未艾。在医学成像领域,其应用几乎涵盖了全身各系统的疾病,包括肿瘤、炎症、创伤、退行性病变以及各种先天性疾病的检查等等,尤其对神经外科各类疾病的准确判断起到至关重要的作用。


正如《福布斯》文章所言“许多成就是显赫的、划时代的,甚至过了几十年我们仍然会感到它们的影响。”本文只是概述了NMR和MRI发展史上的关键节点和历史人物,但正如所有划时代的伟大成就一样,MRI的发展不是一蹴而就的,其背后是一代代科学家前赴后继的创新、不断站在巨人的肩膀上积淀的结果,我们需要感谢的是每一位为此付出心血的科研人员,而未来MRI会去向“核”处,我们仍然拭目以待。


下面,让我们在这个特殊的日子里,从脑医汇平台海量内容中,遴选若干MRI影像学相关的课程,以飨各位神外同道。


MRI影像学相关的课程

01

【云课堂】李茗初:神经外科影像及手术入路解剖

02

【云课堂】李慎杰:磁共振成像基本原理

03

【The Neurosurgical Atlas全文翻译】之“神经影像学”专栏

04

《颅内各部位病变的影像鉴别诊断》


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