引言

脑转移瘤(BMs)是目前为止最常见的颅内肿瘤，在美国每年的发病率在300 - 500 /百万之间(Tse, 2018;United States Population，2020)。众所周知，由于Lars Leksell对治疗恶性肿瘤的担忧，在放射外科治疗的早期，它们并不被认为是指征。他确信，由于疾病的性质，结果将是糟糕的，从而可能损害放射外科新技术的声誉（He was convinced the results would be poor because of the nature of the disease and could thus damage the reputation of the new technique of radiosurgery）(Ganz, 2014)。然而，它们通常在影像上有清晰的边缘，因此使剂量规划变得容易。这一特点和其数目使其成为今日颅内放射外科的一个重要的，如果不是主要的适应征（made them a major if not the major indication for intracranial radiosurgery today）。因此，我们对伽玛刀进行了重新设计，使其能够进行无框架的分割治疗，而这样会极大地影响了改技术的应用。此外，脑转移瘤的一个特殊特征是多为多发性的（more often than not multiple）。这引发剂量计划软件的逐步发展，今天，它使多重治疗（multiple treatments）的计划比过去更简单。

脑转移瘤的另一个特点是需要更早和更频繁的随访以检查放射外科的效率。这给那些负责治疗的人带来了相当大的经济负担。此外，这种治疗是姑息性的，而不是治疗性的。它不能提供治愈，但它可以延长和提高生存质量。这导致了富国和穷国在实践上的差异。在可能已经获得伽玛刀但用于医疗保健的公共资金有限的国家，无法获取这种资金以用于延长这类患者的生命。这笔钱用于更紧迫的任务，如公共卫生、清洁用水和妊娠服务。

放射外科治疗后还会出现新的转移。这些也需要治疗。对这些新转移瘤的治疗不应给被叫做补救性（the epithet salvage），补救性治疗应保留针对应答无效肿瘤的再次治疗（be retained for retreatment of a tumor which fails to respond.）。治疗新肿瘤是整套治疗方案的一部分。这种治疗的必要性是使用无框架治疗的原因之一。关于全脑放疗(WBRT)在放射外科治疗中的地位有一个漫长的争论。WBRT曾是基于临床诊断的标准治疗方法，当时计算机成像还没有发明。长期以来，人们一直在争论WBRT对于提高生存率是必要的。然而，2009年的一份里程碑式的出版物旨在证明WBRT对认知的影响(Chang等， 2009)。这篇文章发表在《柳叶刀（Lancet）》上，获得了广泛的读者。其效果是如此明显，以至于该试验被负责数据监测的委员会终止。从那时起，对WBRT和认知的关注一直存在，对WBRT的使用虽然没有消失，但有所减少。此外，有进一步的文章表明，无论WBRT可能达到哪些，当添加SRS治疗时，都不能延长生存率(Brown等， 2016;Sahgal等，2015)。每个用户都必须自己决定是否使用WBRT。要做出适用于所有情况的简单决定，证据还不够完整。目前，治疗方法必须在个案基础上作出决定。建议所有读者阅读《全脑放疗:强烈的情绪决定一切，但需要理性的研究（“Whole Brain Radiotherapy: Strong emotions decide but rational studies are needed”.）》。文章充满了良好的判断力，而且标题本身也强调了当前环境中存在的不太科学的影响(Brown等，2008年)。

2. 治疗前管理

2.1决策

在评估GKNS治疗转移瘤时，需要考虑一些额外的因素。首先，有多少肿瘤可以治疗?存在很多争论，但治疗10个或更多的已经不再罕见(Ali等，2017;Mizuno等，2019年;Nakazaki等，2013;Nguyen等，2019年;Niranjan等人，2019年;Paudel等，2019年;Serizawa等，2012;Susko等，2019;Xue等，2015)。也有相当广泛的共识认为，影响生存的重要负面参数不是肿瘤的数目，而是肿瘤的总体积(Banfill等，2012;Baschnagel等，2013年；Bian等，2016;Hamel-Perreault等，2019;Hatiboglu和Akdur, 2017;Mix等;，2016;Nakazaki 和 Kano, 2013；Niranjan等，2019；Rivers等， 2017；Routman等，2018；Xue等，2014,2015)。脑转移瘤是由一种可能或不可能得到控制的全身性疾病引起的。因此，评估患者对GKNS的适用性必须考虑到全身状态。这是通过使用量表来实现的，其中最常用的是Karnofsky表现状态量表(KPS)和RTOG的递归分区分析量表(RPA)（the Karnofsky Performance Scale (KPS) and the Recursive Partition Analysis (RPA) of the RTOG）(见表1和2)。

然后，在2008年，RTOG小组的成员利用他们庞大的数据库提出了另一种预后评估量表。他们称之为分级预后评估量表(GPA)(the Graded Prognostic Assessment Scale (GPA)) (Sperduto等，2008年)(见表3)。

这量表包括转移瘤的数目。虽然这与生存率的关系不如肿瘤总体积那么精确，但这个参数通常直到治疗那天才可用。因此，当建议是否治疗时，转移灶的数目是一个有用的近似于总体积的值。不应忽视的是，所有记分中共有的两个参数是KPS和年龄。最后，在治疗前评估的背景下，现在有DS-GPA量表，用于诊断不同原发肿瘤转移到大脑的转移瘤(Sperduto等， 2012a;Venur 和Manmeet, 2015)。另一种量表被开发专门适用针对SRS，称为放射外科评分指数(Score Index for Radiosurgery，SIR)。然而，由于评估系统性疾病需要进行详细的工作，因此相对较少使用(Venur和Manmeet, 2015)。

3. 治疗前准备

3.1 图像

磁共振图像仍然是检测脑转移瘤的首选技术。人们普遍认为MRI是显示这些病变的一种非常好的技术(Ono 等， 2013)。已知图像中可能存在几何畸变。然而，我们也知道，可以通过将MR图像与几何精确的CT图像进行联合配准来进行清陈。另外，MR技术的适应性可以提高准确性(Karaiskos等，2014)。在计划治疗时，有一些细节需要记住。长期以来，伽玛刀使用者都很熟悉在剂量计划图像中所发现的肿瘤比在转诊图像中看到的肿瘤要多(Garcia等，2017;Patel等，2012)。最近的一项发现是，从转诊到治疗，肿瘤的体积可能会增长(Garcia等，2018年;Plunkett等，2019)。接受放射外科治疗的肿瘤数量和体积的增加强调了尽可能避免延误的必要性。关于MRI上的脑转移瘤的演示，还有一个有趣的细节。一项研究发现，在标准MR检查后，如果分别延迟10分钟和20分钟后再拍摄轴位T1序列，图像检测脑转移瘤的灵敏度会提高(Cohen-Inbar等， 2016)。

4. 无框架的治疗

这是一个新的发展，需要在进行更详细的介绍更常规的单次疗程治疗之前进行描述。长期以来的传统是，在治疗当天，第一阶段是在颅骨上安装刚性框架，以确保对颅骨内立体定向空间的亚毫米级定义（to ensure sub-millimeter definition of the stereotactic space within the cranium.）。对无框治疗的渴望有几个原因。在放射治疗界，相对较早的时候就有人抗议说，就公认的放射生物学原则而言，单次疗程的放射治疗是次优的（There were relatively early protests within the radiotherapeutic community that single session radiation treatments were sub-optimal in terms of accepted radiobiological principles.）。这一反对意见的作者是备受尊敬的放射肿瘤学家（highly respected radiation oncologists），他们的评论自然被认真对待(Brenner等， 1991;Hall和 Brenner，1993)。分割的理念正在酝酿中（The idea of fractionation was in the air），Florida州Gainesville的小组担心，如果靶区太大或太接近重要的敏感结构，单次治疗是不可取的(single session treatment was inadvisable if the target was too large or too close to important sensitive structures)。他们认为答案应该是分割，然后设计了一个系统。显然，这种新做法的一个基本组成部分将是重复成像和在放射外科单元中的摆位，此时需要亚毫米精度和完全固定Zz(be repeated imaging and placement in the radiosurgery unit at which time sub millimeter accuracy and complete immobilization would be required. A)。Prague的一篇论文分析了几天内进行大分割伽玛刀治疗的所有可能方法。具体如下：

1. 每天重新安装立体定向框架（Re-attach the stereotactic frame every day）；

2.使用可重新定位的立体定位框架（Use a relocatable stereotactic frame）;

3.使用无框架系统(Use a frameless system.);

4.在治疗的几天里，立体定向框架会留在病人的头上(A stereotactic frame is left on the patient’s head for the several days of the treatment)。

这群人理智地争辩说，另一种选择既费时又复杂，不合适。当时没有可以与伽玛刀配合使用的设备来实现第二第或三种替代方案。因此，他们“不得已而求其次”定在了备选方案四上（they settled “faute de mieux”on alternative four.）。关于患者的耐受性，该篇文章指出，所有患者对使用LGK的分割SRT都有良好的耐受性，并且在分割治疗过程中，安装立体定向框架只造成很小的干扰(Simonova等，1995年)。值得一提的是，日本的一个研究小组一直在使用分割立体定向放射治疗，他们的论文中有这样一句话:患者在数周的FSR治疗期间佩戴立体定向头环框架（Patients wear the stereotactic halo frame during the few weeks of FSR treatment）(Shirato等， 1997)。(需要注意的是，1997年的这篇论文提到数周，但实际上大分割使用的分割次数在2到8次之间变化)。在继续之前，将这种不舒服置于背景之下似乎是明智的（Before proceeding it seems sensible to place the discomfort in context）。有颈椎骨折患者的治疗方法是将Halo Vest固定在颅骨上，并通过附件固定在躯干上，这些附件在体型方面几乎没有灵活性（Patients with cervical fractures manage with a Halo Vest attached to the skull and fixed to the trunk with attachments which have little flexibility in respect to body shape.）。但在大多数情况下，他们可以很好地忍受12周，而不是6天。看来，日本和捷克共和国坚强的居民能够很好地忍受在其他一些国家被视为不可接受的某种程度的不适（It would seem that the hardy inhabitants of Japan and the Czech Republic can tolerate well a level of discomfort deemed unacceptable in some other countries.）。

另一方面，Gainesville小组还没有为长时间安装的头架做好准备，因此建议采用无框架治疗的替代方案（It would seem that the hardy inhabitants of Japan and the Czech Republic can tolerate well a level of discomfort deemed unacceptable in some other countries.）。他们的创新方法是将定位程序与固定程序分开（to separate the procedures for localization from those for immobilization.）。患者被固定在一个定制的模具（a custom-made mold）中，并通过摄像机监控发光二极管实现定位（localization was achieved with light emitting diodes being monitored by a camera）(Bova等，1997;Buatti等，1998年)。论文回顾了以前对无框架解决方案的尝试，指出了它们的各种弱点。据称，所述系统满足了定位、固定和患者耐受的要求。然而，很久以后，斯坦福大学的研究小组指出，这种治疗非常缓慢和耗时(Iyer等.， 2016)。那篇文章还称赞了射波刀的效率，并强调了它对无框技术的使用。

使用无框架技术作为替代技术意味着必须为伽玛刀治疗的患者提供这种可能性。实现这一目的的第一个尝试是eXtend系统。这包括一个牙科咬件（a dental mouthpiece），牙科咬件要先制作好，是专门针对患者嘴的。一个碳纤维框架在病人的头部和伽玛刀治疗床之间保持刚性连接。一个带齿盘的咬件（A mouthpiece with a dental bite-tray）和一个可配置的前片连接到碳纤维框架上（a configurable front piece attach to the carbon-fiber frame），共同创建了一个患者专用的固定系统(见图1)。该系统的初步介绍发表于2011年(Sayer等，2011年)。

大多数关于eXtend系统的出版物报告检查其规格显示亚毫米精度，这一点得到了一致的证实(Huss 等.， 2015;Kim等，2016年;Ma等，2014;Reiner等人，2016;Schlesinger等，2012年;Smith等，2017;Ye等，2018)。使用eXtend系统的临床结果有四篇论文，但没有一篇关于转移瘤，这里不作进一步考虑。

在CT机上拍摄立体定向图像。eXtend系统的部件含有金属成分，使得MR图像不合适。然而，协同配准是如此简单，使用CT作为主要图像源不会以任何方式降低程序的质量。然而，这个过程需要大量重复的人工测量。它不是自动化的。因此，该系统很快被更复杂的伽玛刀ICON所取代，这一点也不奇怪，在本书的仪器发展中有描述。

5. 分割

正如前面所提到的，在放射外科环境中，对分割治疗的愿望日益强烈（a wish for fractionated treatments grew in the radiosurgery milieu.）。在这本书的“Radiobiology（放射生物学）”一章中，考虑到分割治疗这个主题，且在放射外科的背景下它的逻辑得到辩论。在现代分割立体定向放疗脑转移瘤中，对延长分割的热情似乎不大。目前所能说的是，虽然大分割在理论上可能会增加肿瘤的控制和减少辐射对大脑的伤害，但这并没有得到明确的证实（All that can be said at present is that while hypofractionation may in theory increase tumor control and reduce radiation injury to the brain, there is no clear-cut verification that this is so）。迄今为止最好的证据来自首尔最近的一篇论文，该论文研究了两组患者，一组使用射波刀进行大分割治疗，另一组使用伽玛刀进行单次治疗。结果表明，使用大分割治疗有较好的局部控制和较少放射性坏死的放射影像学学证据。然而，临床意义显著的放射性坏死并没有类似的获益，分割对生存没有影响（There was however no similar benefit of clinically significant radionecrosis and the fractionation had no effect on survival）(Chon等，2019)。该文中有许多参数，这是回顾脑转移研究论文的必然结果。然而，在存在颅外转移方面，两组间有一个显著的差异，而GKNS组明显更为常见。这使得解释变得困难。我们迫切需要一项前瞻性试验。

5.1 分阶段治疗

还有另一种方法可以解决较大的脑转移瘤的问题。这包括分两到三个阶段治疗病人，每隔两周进行分三个阶段的治疗，每隔4到5周进行分两个阶段的治疗。该疗法利用在治疗期间可见的退缩，对退缩的肿瘤进行越来越紧密和适形的治疗(Dohm等，2018a, 2018b;Frischer等，2016;Ito等，2020;Ye等，2018;Yomo等，2012,2019;Yomo 和 Hayashi, 2013, 2014a)。这似乎是治疗大型脑转移瘤的有效方法。与大分割治疗相比，其获益是明显的。

6. 治疗方式

本章的其余部分将讨论单次疗程治疗。可以单独或联合考虑的治疗方法有伽玛刀放射外科治疗(GKNS)、显微手术、全脑放疗(WBRT)、包括免疫治疗和靶向治疗在内的全身治疗。因为全身系统治疗根据所治疗的肿瘤种类而有所不同，将在以后单独考虑它们。第一部分是关于可能用于任何转移情况的治疗。适用于任何BM（脑转移瘤）的边缘处方剂量将取决于若干因素。其中包括脑转移瘤的体积，所有脑转移瘤的总体积和接近的如脑干或海马等敏感结构。如果患者以前接受过全脑放疗，或者是治疗残留或复发的脑转移瘤，也会受到影响。大多数论文建议平均/中位处方剂量为18-20Gy。然而，有一些出版物建议使用更高的剂量(Mohammadi等，2017;Park等，2018年;Serizawa等，2020年;Shin等，2016)。高剂量的原因并不总是得到具体说明，但偶尔会提到。一项评估剂量对局部控制效果的研究表明，对直径小于2厘米的脑转移瘤，24Gy的局部控制效果显著较好。在另一篇论文中，作者认为他们治疗的是相对耐辐射的肿瘤，因此需要较高的剂量(Park等，2018年)。处方剂量低于18Gy的原因各不相同。在大多数情况下，报告的剂量选择没有得到解释，而是假定对熟悉该方法的人来说是不证自明的（but rather is assumed to be selfevident for those familiar with the method）(Shin等，2016)。

6.1 结果

在最近出版的一本书的两个章节中，很好地涵盖了关于局部控制（LC）、体积、脑转移瘤数目和处方剂量之间的关系(Niranjan 等.， 2019;Yamamoto等，2019a)。因此，所需的处方剂量在18至24Gy之间，取决于医生的偏好和前面章节中所提到的因素。论文中经常提到用KPS、RPA和GPA方法来评估GKNS的适用性，但KPS仍然是最常用的方法。可以同意的是，除了剂量和体积、既往放疗史和肿瘤位置外，患者在KPS中记录的一般情况仍然是结果的重要预测因素。下一步是检查放射外科的有效性，这通常表示为局部控制(LC)或总体生存(OS)。其他参数包括局部失效(LF)和远处失效(DF)。从治疗角度来看，不治疗的预期寿命为1-2个月(Myrehag等， 2016)。仅使用全脑放疗，患者的预期寿命提高到3 - 4个月，但即便如此，仍有大约一半的患者会死于脑转移瘤(Linskey等， 2010)。很明显，控制脑转移瘤和生存并没有太大的联系。虽然WBRT可以减少远处转移的数目，但它并不能提高生存率(Brown等， 2016;Sahgal等，2015)。这个主题提出了另一个重要的术语问题。在有关脑转移的论文中，GKNS部位远处发生的新转移瘤被称为远处失效。这显然是不合适的。一个肿瘤在没有得到治疗的区域发生，怎么可能被称为治疗失效呢（How on earth can the development of a tumor in a region which has not been treated be referred to as a treatment failure?）?,伽玛刀治疗脑转移瘤（GKNS for BMs）后续发生新的肿瘤一直都是一个整体组成，往往会需要一个新的治疗,都是计划的一部分不是失效的一个索引。表4演示伽玛刀治疗在控制肿瘤方面是如何有效的,同时确认肿瘤控制率一直比总体生存率更为有效（at the same time confirming that tumor control is consistently more effective than overall survival）。表5显示脑转移瘤患者的死亡通常与颅外疾病有关。

6.2 新的远处转移和脑转移速度

人们对确定哪些病人更具有死于脑转移瘤的风险的途径产生了兴趣（Interest has arisen about ways to determine which patients are more at risk of dying from the BMs themselves.）。2017年，位于Winston-Salem的维克森林医学院(Wake Forest School of Medicine)的研究小组引入了一个新参数。它被称为脑转移速度(Brain Metastasis Velocity，BMV)。BMV定义为第一次GKNS后，随着时间的推移出现的新转移瘤的累积数目（the cumulative number of new metastases that developed over time following the first GKNS ）。

脑转移速度（BMV）将脑转移瘤的数目与总体生存（OS）相关联，并为此将患者分为三组，每年<4个脑转移瘤、4-13个脑转移瘤和>13个脑转移瘤(Farris 等， 2017)。两组的中位总生存期分别为12.4个月、8.2个月和4.3个月。如前所述，当需要重复GKNS时，这种方法对于评估预后是有价值的。它的缺点是在初始治疗时不能使用。通过引入一个新的参数iBMV，解决了这一弱点。

iBMV是首次治疗当天脑转移瘤的数量除以以年为单位的从最初诊断原发肿瘤到首次出现脑转移瘤的时间，（the number of BMs on the day of initial treatment divided by the time from the initial diagnosis of the primary tumor to the first appearance of BMs, measured in years ）(Solke等，2018)。该参数也被发现与OS相关，因此可用于评估预后和确定最合适的治疗。

进一步的研究发现，即使患者接受免疫治疗，BMV和OS之间的相关性仍然很强(LeCompte等， 2020)。这种相关性由日本的Masaaki Yamamoto博士的团队进行了研究，并在三篇论文中得到了证实(Yamamoto等，2019b, 2019c, 2020)。然而，日本的研究表明，这种相关性可能并不适用于每一种肿瘤，因为它保留针对激素受体阴性的乳腺癌，但不适用于激素受体阳性的肿瘤（the relationship may not be relevant for every kind of tumor since while it was retained for hormone receptor negative breast cancer it was not applicable for hormone receptor positive tumors）(Yamamoto等， 2020)。似乎还需要进一步的研究来确定iBMV在不同肿瘤类型中的应用。