【中国声音】一类全新的垂体神经内分泌肿瘤亚型的发现及其调控机制 - 脑医汇 - 神外资讯

垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）是常见的颅内良性肿瘤，约占所有颅内肿瘤的15%^[1]。临床上，根据不同的激素分泌，PitNETs分为泌乳素分泌型、生长激素分泌型、促肾上腺皮质激素分泌型和促甲状腺激素分泌型PitNETs。促性腺激素PitNETs则通常表现为无功能不分泌激素。世卫组织于2017年2月发布了第四版垂体肿瘤的分类方法。在这个新的分类中，确定了三个主要的细胞谱系，包括嗜酸性谱系（POU1F1/PIT-1谱系）、促肾上腺皮质激素谱系（TBX19/TPIT谱系）和促性腺激素谱系（NR5A1/SF-1谱系）^[2]。然而，PitNETs的组织病理学分类仍然是有争议的^[3]。

2022年2月26日，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科吴哲褒教授团队与浙江大学医学院附属第一医院生物医学大数据中心黄金艳教授团队以“TRIM65决定一类全新的垂体神经内分泌肿瘤亚型的命运（TRIM65 determines the fate of a novel subtype of PitNETs via ubiquitination and degradation of TPIT）”为题，在神经肿瘤权威杂志《Neuro-Oncology》上在线发表。

上海交通大学医学院附属瑞金医院姚泓博士、谢万群博士、刘衍挺博士、顾威庭副主任医师，以及血研所代雨婷助理研究员是本论文的共同第一作者。上海交通大学医学院附属瑞金医院吴哲褒教授与现任浙江大学医学院附属第一医院生物医学大数据中心负责人黄金艳教授为共同通讯作者。该项研究得到国家自然科学基金委罕见病重大专项和面上项目，国家转化医学中心（上海）开放性课题及上海市科委和求索杰出青年项目等基金支持。

Hong Yao#, Wanqun Xie#, Yuting Dai#, Yanting Liu#, Weiting Gu#, Jianfeng Li, Liang Wu, Jing Xie, Weiwei Rui, Bohan Ren, Li Xue, Yijun Cheng, Shaojian Lin, Changsheng Li, Hao Tang, Yu Wang, Meiqing Lou, Xiaobiao Zhang, Ronggui Hu, Hanbing Shang, Jinyan Huang*, Zhe Bao Wu*. TRIM65 determines the fate of a novel subtype of PitNETs via ubiquitination and degradation of TPIT. Neuro-Oncology, noac053, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac053

前期研究我们利用转录组分析对180例PitNETs进行了重新分类，发现可以分为G1-G6这六类，见下图1。临床上，G1和G2只包括泌乳素PitNETs。G3主要包含所有生长激素PitNETs，以及混合GH-PRL、多激素PIT-1、泌乳素和促甲状腺激素PitNETs，这些都是PIT-1谱系PitNETs的类型。G4和G5由所有TPIT谱系PitNETs组成。G6包含所有SF-1和裸细胞PitNETs。

图1：180例PitNETs分子分型。

该研究的最重要发现，即通过TPIT转录水平高表达但其蛋白低表达鉴定出一种源自TPIT谱系细胞的全新PitNETs亚型G5，见图2。临床上，所有G5肿瘤均来自女性患者，其中大多数患者因肿瘤压迫而导致视野损害（71%），且极有可能进展至巨大肿瘤（63%）。这一亚型中，EGFR和AKT3高度表达。富集分析显示，蛋白质的高表达主要涉及戊糖和葡萄糖醛酸的相互转化、淀粉和蔗糖代谢，以及卟啉和叶绿素代谢途径。

图2：全新PitNETs亚型的鉴定。

那么，我们提出的分型跟过去有什么区别呢？如图3所示，G4组包含了功能性ACTH腺瘤和静默型ACTH腺瘤（SCA），后者TPIT低表达而ACTH（+）。G5组包含了部分SCA，而另一部分TPIT低表达而ACTH（-），后者以往定义为无功能腺瘤，实际上TPITmRNA水平很高，应该是起源于TPIT的PitNETs。G4和G5的SCA，在基因表达类型上是不同的，两者具体的差别有待后续的研究。

图3：G4和G5亚型的构成。

机制上，TRIM65被鉴定为TPIT的E3泛素连接酶，TRIM65介导的TPIT泛素化抑制了POMC转录和ACTH的产生，从而决定了TPIT谱系PitNETs新亚型在体内外的命运，见图4。

图4：TRIM65-TPIT作用示意图。

总之，该研究提供了PitNETs的分子新分类，并揭示了TRIM65-TPIT复合物控制着TPIT谱系PitNETs的命运，这为库欣病提供了一个潜在的治疗靶点。

参考文献

1.Melmed S. Pituitary-Tumor Endocrinopathies. N Engl J Med.2020;382(10):937-950.

2.Lopes MBS. The 2017 World Health Organization classification of tumors of the pituitary gland: a summary. Acta Neuropathol.2017;134(4):521-535.

3.Neou M, Villa C, Armignacco R, et al. Pangenomic Classification of Pituitary Neuroendocrine Tumors. Cancer Cell.2020;37(1):123-134.

专家简介

吴哲褒教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院

主任医师、教授、博士生导师。

瑞金医院垂体/泌乳素瘤诊治中心主任、瑞金医院神经外科副主任、中国脑垂体基金主席、中脑垂体救助计划发起人、中国医师协会内镜医师分会第一届神经内镜专业委员会委员、中国神经科学协会神经肿瘤分会委员、中国抗癌协会专业委员会委员、中国医师协会神经外科分会青年委员会委员、上海市医学会神经外科专科分会第九届和第十届委员会委员、中华医学杂志英文版编委。

至今以第一作者和通讯作者发表论文100余篇，其中已在国外专业权威杂志发表SCI论文60多篇，如Acta Neuropathologica、Nature Communications、Autophagy、Neurology、Cancer Letters、JCEM（四篇）、Journal of Neurosurgery（二篇）、Neuro-Oncology（二篇）、Neurosurgery等杂志。主持国家自然科学基金六项、浙江省自然科学基金杰出青年项目等20余项。曾获“王忠诚中国神经外科医师年度奖”；浙江省卫生高层次创新人才和浙江省自然基金杰出青年；上海杰出青年医学人才和上海市优秀学术带头人。在垂体腺瘤的内镜微创手术及药物治疗方面颇有建树，主持的两项成果分获浙江省科学技术奖二等奖和三等奖，重庆市科技进步奖一等奖。

黄金艳教授

浙江大学医学院附属第一医院生物医学大数据中心

研究员、博士生导师。

现任浙江大学医学院附属第一医院生物医学大数据中心负责人。主要研究领域：组学数据的分析与挖掘，白血病的分子分型和发病机制研究。

2014年回国后受聘于上海交通大学医学院附属瑞金医院血研所，入选多项高层次人才计划。获中应用科学基金会于巴黎授予吉尔-卡恩科学奖、首届国家转化医学中心转化医学创新奖和国家科技进步二等奖(排名第四)，同时承担和参与了多项国家和地方重大科学研究计划。担任中国医药生物技术协会基因检测技术分会委员、中国病理生理学会实验血液学青年委员会委员。同时在生物医学大数据共享、整合与挖掘，个性化医疗等方面做了大量工作，研发了一系列医疗卫生软件系统，在Cancer Cell、Genome Biology、PNAS、Advanced Science、Nature Communication、Nucleic Acid Research、Cell Research和Bioinformatics等学术刊物以第一或通讯作者发表SCI论文50余篇，总影响因子超过500，共同主编了《R语言在生物医学领域的应用》一书。取得软件著作权2项，申请专利6项。

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