海绵状血管瘤（Cavernous hemangiomas, or cavernomas, ）是一种血管畸形，影响人群的约0.1-0.5%，通常由与内皮细胞连接有关的零星基因突变或家族基因突变引起（ sporadic or familial mutations of genes involved with endothelial cell junctions）。它们在组织学上被描述为扩张的血管丛（ dilated vascular clusters），它们可以发生在身体的各个部位。

中枢神经系统海绵状血管瘤可产生局部性症状，包括局灶性神经障碍、头痛、癫痫和出血。自1994年以来，文献中就有关于辐射诱导海绵状血管瘤(RICs)的描述，且更多见于儿童。虽然对RICs的病理生理学有猜测，但文献中未见共识，且对RICs的病理评估报道较少。

海绵状血管瘤(即海绵状血管畸形，cavernous hemangiomas ., cavernomas, cavernous angiomas, or cavernous malformations )是以血管通道扩张和频繁浸润深部结构为特征的血管畸形(characterized by dilated vascular channels and frequent infiltration into deep structures)。显微镜下海绵状血管瘤表现为无包膜结构，间质被大的薄壁血管腔浸润(a nonencapsulated structure with stroma infiltrated by large, thin-walled vascular spaces)。内皮细胞连接常异常或缺失，提示其发病机制可能与不典型的细胞-细胞粘连、细胞极性和细胞-细胞外基质相互作用有关（a possible pathogenesis involving atypical cell-cell adhesion, cell polarity, and cell-extracellular matrix interaction ）。

海绵状血管瘤影响0.1-0.5%的普通人群，已确定有零星突变和家族型。遗传通常是常染色体显性遗传（both sporadic mutations and familial forms having been identified. Inheritance is typically autosomal dominant），家族性发病率约为20%。在海绵状血管瘤的病理生理学中已发现，锚蛋白重复序列/大脑海绵样畸形(KRIT1/CCM1)功能缺失突变，以及位于7号染色体上的CCM2和CCM3基因位点的功能缺失突变可能通过双击机制（two-hit mechanism）导致（Loss-of-function mutations of ankyrin repeat-containing/cerebral cavernous malformation (KRIT1/CCM1), CCM2, and CCM3 gene loci on chromosome 7 ）。海绵状血管瘤的患者，症状可能有变化或无症状。颅内海绵状血管瘤的症状性临床表现与病变部位相关，常引起局灶性神经功能障碍、局部或全身痉挛、脑出血或头痛。家族性海绵状血管瘤也可影响视网膜或皮肤，导致视觉或皮肤的表现。血管造影术通常不能鉴别海绵状血管瘤。磁共振成像(MRI)是最敏感的研究，以检测神经轴内海绵状海绵状血管瘤。治疗通常以临床状态为导向，有症状的患者通常接受切除，无症状的患者通常接受观察性治疗。

放射诱发的海绵状血管瘤(RICs)的报道越来越多。辐射照射后的肿瘤已经被描述有一个多世纪，很可能是由于脱氧核糖核酸(DNA)损伤的增殖效应（due to the proliferative effects of deoxyribonucleic acid (DNA) damage.）。辐射有许多与DNA改变有关的分子和生物学效应，包括核苷酸改变、单链和双链断裂以及交叉耦合（ nucleotide alterations, single- and double-strand breaks, and cross-linking.）。

Ron等在一个大型回顾性队列研究中描述了辐射诱发肿瘤，该队列研究对象为近1.1万名儿童，他们曾接受过大面积头皮照射。这些患者30年发生继发性肿瘤的风险为0.8%，从治疗到确诊的平均间隔时间为近18年。最近，立体定向放射外科(SRS)引起的肿瘤已经得到研究。与传统放射治疗中的低剂量、广野照射相比，SRS治疗向组织的密闭空间提供高剂量脉冲照射。

2013年的一项综述估计，患者发生SRS治疗继发性肿瘤的风险为0.1-0.2% ；然而，SRS和海绵状血管瘤之间的相关性还没有很好的量化。文献报道了全脑放射治疗(WBRT)和SRS治疗后的海绵状血管瘤，但缺乏对放射方式和剂量的分析。在此，我们提出了一个病例，以补充日益增多的RICs文献，旨在强调当前对RIC病理生理学和组织学的理解，特别是关于SRS治疗的理解。

病例报道

我们报告了一例63岁的患者，他接受立体定向放射外科治疗颅内动静脉畸形(AVM)， 7年后出现症状性RIC，需要显微手术切除。

病史及体格检查

一位六十三岁，右利手的妇女，因主诉连续3天的渐进性思维混乱和表达性失语症（ progressive confusion and expressive aphasia over three days）而到急诊科就诊。她过去的神经病学史对于左颞Spetzler-Martin 2级动静脉畸形(AVM)具有显著意义，该畸形于7年前使用Novalis Tx立体定向放射外科治疗。SRS治疗对病灶照射20 Gy的处方剂量(图1)。随访影像学显示AVM完全闭塞(图2)；然而，头颅CT平扫和大脑MRI显示新的左颞部出血病变(图3)。

手术

行诊断性脑血管造影显示没有有可辨别的血管畸形，并证实AVM已闭塞。考虑到脑实质内出血的原因是海绵状血管瘤，建议患者进行开颅手术治疗。她决定在全身麻醉下接受图像引导的左颞开颅手术。术中发现一个出血性肿块，它与周围脑组织之间有清晰的界限。病灶被全切除。

病例评价

病理评估确认出血性病变为海绵状血管瘤(图4)。病变中可见无弹性蛋白的薄壁血管基质，无脑组织居间。 Masson三色染色显示了与先前辐射损伤有关的肉芽组织区域。苏木精和伊红染色可见包含有含铁血黄素的巨噬细胞((siderophages)。铁染色呈红色阳性。

术后病程

术后第三天患者出院康复，语言能力明显改善。她的神经功能完好没有语言障碍和癫痫。

讨论

海绵状血管瘤通常被认为是KRIT1/CCM1、CCM2和CCM3基因的偶发性突变或家族遗传的结果。在这个病例中，我们报告一例在立体定向放射外科治疗7年后发生的有症状的海绵状血管瘤，这支持了越来越多的文献将海绵状血管瘤描述为颅内放射治疗的一个明显的晚期病理结果。

Ciricillo等在1994年讨论隐匿性血管畸形时，是最早描述放射继发海绵状血管瘤的人之一。尽管放射引起的实质性改变已被描述，但其病理生理学仍不清楚。

脑辐射损伤广泛上指的是一系列的表现，包括但不限于脑水肿、脱髓鞘、坏死和诱发的肿瘤。具体而言，颅内辐射损伤具有三个损伤期。急性损伤发生在放疗前后，主要由血脑屏障功能障碍引起的水肿引起。第二阶段被称为早期迟发性损伤，发生在损伤后几周到几个月。这种类型的损伤被认为是由暂时性髓鞘脱髓鞘引起的。晚期辐射损伤效应发生在辐射暴露数月至数年后。这些晚期效应通常是最深远的，可能是渐进性的、不可逆转的，甚至是致命的。晚期周围的改变包括胶质细胞萎缩、血管改变和坏死，可为局灶性或弥漫性。辐射诱发肿瘤是一种被广泛描述的现象，详细描述为延迟形成的脑膜瘤、中枢神经系统肉瘤、胶质瘤和血管增生性病变。

我们提出了一套标准来描述辐射诱发肿瘤:1)病变必须发生在以前照射野内；2)有延长的照射与检测到病灶的时间间隔(但不明确)；3)原发病灶与继发病灶的病理特征不同[（1) the lesion must occur in the field of previous radiation; 2) a prolonged (but undefined) period separates irradiation from lesion detection; and 3) the pathological characterizations of the primary and secondary lesions differ）]。这些肿瘤的形成和血管的改变发生在放疗后的晚期。尽管这些改变的机制尚不清楚，但晚期放射损伤的病理检查显示小动脉的改变，包括透明样变和纤维蛋白样坏死。因此，有人提出，辐射引起的血管改变可能导致血管病变，包括毛细血管扩张和海绵状血管瘤的发生。

一些模型已经提出来描述放射治疗后海绵状血管瘤的具体原因。辐射可能导致血管直接损伤和坏死，并伴有新生血管延迟反应。Tsao等发现暴露于辐射的大鼠血管内皮生长因子(VEGF)表达水平升高，导致血管改变，表现为血脊髓屏障的破裂。2002年，Heckl等发表的研究结果表明，暴露在辐射下的儿童比成人更容易发生海绵状血管瘤，并注意到VEGF和缺氧诱导因子1 (HIF-1)在儿童中更高表达。因此，血管生成因子VEGF和HIF-1可能是导致海绵状血管瘤血管改变的部分原因。另一种可能的发病机制是辐射直接损伤DNA。至少3个家族性海绵状血管瘤基因的鉴定支持放射治疗引起的基因损伤产生血管改变从而导致海绵状血管瘤的可能性。Russo等在2017年发表的一项研究支持了这一理论，在一名患有RICs的微出血患者中发现了一种新的KRIT1/CCM1功能缺失突变。该报告强调了KRIT1基因在海绵状血管瘤病理生理学中的作用，提示放疗可能诱发和/或增加海绵状血管瘤的易感性。CCM1、CCM2或CCM3基因突变的载体状态可能使接受放射治疗的患者更易发生海绵瘤。在一项海绵状血管瘤的自然史研究中，Moriarity等注意到海绵状血管瘤家族史阳性的患者更容易出现多发病变。

未来的研究途径可能是检查具有阳性家族史的患者的RICs是否也会导致多发性病变，这可能进一步表明发病机制中存在遗传成分。有趣的是，与儿童相比，成年人的RICs描述发生频率较低。2014年，Ruggeri等报告了86例RICs。出现RIC的平均年龄为11.7岁，只有7例(8.2%)患者年龄在40岁以上。2015年的一篇文章发现，在146例确诊的RIC病例中，只有23例成年人，这意味着儿科病例占了讨论的这些病例的84%。

有报道指出，辐射诱发的肿瘤在具有较高增殖水平的组织中表现出更深远的影响，预计在儿童组织中更为普遍。这或许可以解释为什么儿科RICs的发病率较高。另外，与成人相比，儿童中VEGF表达的增加可能导致在年轻个体中报告的病例比例更高。更简单的机制可能反而是RICs年龄相关表现差异的根源。存活率和适当的随访有可能掩盖成年人群中RIC的真实发病率。病变发生的时间也不明确。

Ciricillo等首次报道了从放射治疗到病灶检测的时间范围为1.5-16年。也有人认为平均间隔时间约为10-12年，但文献中间隔时间存在较大变化。由于RICs的进展仍是一个不清楚的过程，在目前放射治疗成人的监测中，可能无法发现缓慢生长的病变，这些成人随后死于其他原因。这可能会模糊这种病理现象的发生率。进一步的因素仍有待探讨。其中一个变量是与组织损伤和随后的肿瘤有关的辐射剂量。已证实在0.15Gy和1.5Gy之间存在正线性关系，这与颅内放射与继发性病变相关。高剂量同样诱导病理生长，这是公认的，尽管程度不太明确。在本例中，通过SRS治疗照射20 Gy的处方剂量，导致了继发性海绵状血管瘤。我们目前还不知道该剂量在其他RICs的谱系中处于什么位置，因此仍需确定发生RIC所需的剂量。事实上，我们在研究中发现的刺激剂量报告范围为1至60Gy。由于所报道的剂量差异如此之大，很难确定辐射诱发病变发展的阈值，因此尽管存在可疑的剂量依赖关系，但在RICs背景下，剂量和发病率之间的确切相关性仍不清楚。

要考虑的另一个部分是与WBRT相比，SRS治疗的使用。也就是说，传递的机制也可能有助于损伤的诱导。Nagy等最近报道，常规放疗后RIC的发生率在10年为3-4%，20年为7-14%，中位检测时间为放疗后8-12年。在SRS治疗之后的RIC是一个不太好的描述现象。少数报道讨论了继发于SRS治疗的RIC，但关于这一主题的文献的稀缺，曾阻碍了流行病学研究=。直到最近才估计出SRS治疗后RIC的发生率。在一项425例接受SRS治疗的患者的研究中，3例患者随后出现RIC，在15年=时发生率为0.9%。WBRT可能会增加RICs的风险，因为与SRS相比，WBRT暴露于更多的实质辐射。目前的文献没有描述阈值剂量或有效地比较SRS和WBRT。除了少数例外，RICs的组织病理学在文献中很少被讨论。

Kleinschmidt-DeMasters和Lillehei指出，RICs有两种不同的病理形式:海绵状血管畸形和凝固样畸形。“海绵状血管瘤样”病变在组织学上与自发海绵状血管瘤相似。凝固样病变似乎是由有组织的血肿引起的，并显示薄壁血管和纤维蛋白样沉积物（“coagulum-like” subtype as a product of fibrinoid necrosis, the pathophysiology underlying the “cavernoma-like” lesions was not clear ）。分析也未能揭示放疗- 全脑放疗（WBRT）与SRS治疗的组织学亚型和传递方式之间的任何相关性。这些发现进一步凸显出RICs发生率和发病机制的不确定性。

由于越来越多的证据支持海绵状血管瘤是潜在的晚期后遗症，临床医生在监测有颅内放射外科治疗史的患者时应多加小心。

结论

我们报告了一位63岁的患者，他接受立体定向放射手术治疗颅内动静脉畸形(AVM)， 7年后出现症状性RIC，需要显微切除。RICs越来越被认为是放射治疗的晚期结果。由于对在放射治疗和病变表现之间的间隔时间方面缺乏共识，目前还不能确定是否推荐进行标准化治疗。

不管目前的理解如何，临床医生在监测有颅内放射史的患者时应该多加小心，因为越来越多的证据支持海绵状瘤(与其他病变一样)是潜在的晚期后遗症，需要额外的干预。