靶向GITR激活的Treg细胞减轻小鼠GBM对免疫治疗的耐药性 - 脑医汇 - 神外资讯

美国波士顿马萨诸塞州总医院和哈佛医学院放射肿瘤科的Zohreh Amoozgar等通过三种GBM小鼠模型研究GBM对免疫治疗产生耐药性的机制，结果发表在2021年5月的《Nature Communication》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Amoozgar Z, et al. Nat Commun. 2021 May 11;12(1):2582. doi: 10.1038/s41467-021-22885-8.】

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）对免疫检查点阻滞剂（ICB）易产生耐药性。ICB对GBM的疗效主要由肿瘤微环境（TME）所决定。在II/III期临床试验中，部分GBM患者对ICB治疗有反应，但迄今为止ICB在新诊断和复发GBM患者的III期随机临床试验中均无效。美国波士顿马萨诸塞州总医院和哈佛医学院放射肿瘤科的Zohreh Amoozgar等通过三种GBM小鼠模型研究GBM对免疫治疗产生耐药性的机制，结果发表在2021年5月的《Nature Communication》在线。

研究结果

该研究发现调节性T细胞（Treg）在GBM对ICB耐药的产生中起关键作用。其中，PD1抗体单药治疗不延长GBM的生存期，但使GBM肿瘤中的Treg细胞呈现无功能状态。

糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体的相关蛋白（GITR）是Treg细胞组成的一个免疫检查点。用激动性抗体（αGITR）靶向Treg细胞的GITR可促进CD4阳性Treg细胞分化为CD4效应T细胞，降低Treg细胞抑制抗肿瘤免疫反应作用，诱导针对GBM的抗肿瘤效应细胞。

此外，该研究表明，αGITR治疗通过优先靶向GBM-Treg细胞，将GBM的免疫抑制TME转化为免疫刺激环境。αGITR治疗将免疫抑制的Treg细胞转化为抗肿瘤的Th1样CD4阳性T细胞，产生IFNγ，对GBM发挥细胞毒性作用，并减少GBM对αPD1的耐药性。αGITR和αPD1抗体可提高GBM小鼠存活率。此外，αGITR和αPD1与新诊断的GBM标准治疗协同可改善GBM的预后。

结论

最后作者指出，该研究为GBM中Treg细胞介导耐药性提供依据；显示重编程GBM的TME与周围肿瘤明显不同；同时为抑制GBM对免疫治疗耐药性提供治疗方案以及为调控Treg细胞介导的肿瘤耐药性和与再活化细胞毒性T淋巴细胞（CTL）协同发挥抗肿瘤作用提供依据。此外，该研究为αGITR治疗GBM的作用机制提供可靠依据，支持对Treg细胞大量浸润的GBM患者开展αGITR或αPD1/PDL1的标准治疗临床试验。

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