ICH是最常见的出血性卒中类型，且具有较高的致残率和致死率，通过微创手术、重症监护、药物靶点、血压管理、颅内压监测、并发症处理等方面的不断进步，患者临床预后也得以显著改善，今年的ISC会议对ICH的管理现状和未来进行了不同角度的解读。
ICH的基础视角
Lauren Sansing教授首先分享了ICH的基础科学，ICH的治疗存在诸多靶点，包括早期血肿增长、炎性反应和水肿、毒性效应、血肿降解以及神经修复等，上述过程并非独立，而是相互作用的。
ICH模型对于探明ICH发病机制、治疗靶点等具有重要意义，ICH模型的建立包括血液注射法、胶原酶法、脑淀粉样变、抗凝相关出血以及血管畸形的遗传模型，这些模型为我们提供了基础研究的可能，使我们能够研究其病理生理基础，包括巨噬细胞反应等。
然而，我们也应当意识到模型与患者的区别，模型的研究应详细、详细、再详细，由模型向临床的转化也应慎重、慎重再慎重，Mike和Britt负责的ICHseq研究探讨了ICH病程中血液和血肿的演变，发现了血肿中巨噬细胞和中性粒细胞均存在早期快速反应期以及随后的稳定反应期，且巨噬细胞基因表达与患者1年临床预后存在显著相关性，而中性粒细胞则不具有统计学相关性。
时间、时间、时间！急诊室是抢时间的前线
1. 急诊室要抢时间
Joseph Miller教授分享了一个高质量的急诊室应如何进行ICH的时间管理，时间管理包括各个重点时间节点如入室-出室时间、到达-转院时间、抗凝药逆转剂启动时间等等。ICH急性期治疗目标是控制神经功能恶化、血肿进展，临床疗效随着时间越短、处理越及时，患者30天死亡率越低，而这一切的基础都是时间。
2. 凝血指标的管理
由于口服抗凝药导致的脑出血是临床常见的ICH类型，若患者服用华法林且INR>1.4，应按照流程进行逆转治疗，当下，DOAC（直接口服抗凝药）的应用越加广泛，临床使用频率和占比逐年增长，这也为ICH的临床干预提出了严峻的挑战，因此，各类新型的DOAC拮抗剂不断研发上市。
3. 指南解读
根据2018AHA/ASA指南，重点关注血压管理、凝血、手术干预和颅内压管理。针对患者基线血压的不同，按照不同的降压策略进行管理（图），根据目前的临床证据，虽然降压治疗可以降低血肿进展，但其临床获益尚不明确。
口服抗凝药的逆转也是ICH管理的重点，然而，其治疗时机尚不明确。目前新型的逆转药物如Idarucizumab-达比加群酯逆转剂，该药为一个人源化单克隆抗体片段，用于由于达比加群造成的脑出血急性期的应用，目前已获批上市。
讲者还对ICH管理的其他方面进行了简单的汇报，如急诊快速CT诊断、手术时机、颅内压管理等等。
Hemostatic agents
Elizabeth Tenczal教授重点介绍了止血药在ICH中的应用，包括VK拮抗剂、口服抗凝药逆转剂。
1. VK拮抗剂
a) 机制：通过产生VK依赖因子达到止血目的
b) 急诊以静脉注射为主，因其他方式可能造成药物起效时间延长
c) 静脉起效时间1-2h，达峰时间12h
2. 4F-PCC（人凝血酶原复合物）
a) 机制：通过替代VK依赖因子
b) 起效时间：30min，持续时间：4-6h
c) 在HIT（肝素诱导的血小板减少症）病史患者中的应用仍存争议
i. 研究显示心脏手术中应用4F-PCC有2.1%的HIT复发风险
ii. 药品说明仍将其列为禁忌症
因此，针对4F-PCC存在不同的观点，支持方认为其可缩短逆转时间、副作用更少、风险低、初始剂量恒定等优点，缺点是可能会过度医疗、重复应用、缺乏使用标准等。
3. 特异性DOAC逆转剂- Praxbind
a) 机制：达比加群特异性结合单抗
b) 即刻起效，持续10h
c) 几乎无副作用
4. 特异性DOAC逆转剂- Andexxa
a) 机制：竞争性结合FXa拮抗剂
b) 即刻起效，持续2h
c) 7日内输血史禁用
5. DOAC用4F-PCC
a) 机制：增加抗凝因子II、VII、IX、X以拮抗抗Xa的级联反应
b) 起效时间:30min
c) 副作用主要为注射相关事件
d) HIT病史禁用
讲者还对几类特异性和非特异性DOAC逆转剂进行了比较：
两难境地：手术、重症监护和持续关怀的选择
Daniel Hanley教授重点从是否手术干预、ICU管理指证、是否持续关怀三个方面进行了解读。
1. 是否手术？
MISTIE 3研究旨在研究大血肿量ICH接受MISTIE手术（微创手术加组织型纤溶酶原激活物治疗脑出血）后的临床预后，研究建立了良好的ROC曲线，纳入的影响因素包括年龄、GCS、血肿位置、血肿体积、脑室血肿体积、糖尿病、Fazekas评分，AUC-ROC达到0.7992。
MISTIE研究中≤15ml的患者实验组临床预后显著高于对照组（P=0.03）。
Daniel教授对比了MISTIE与CLEAR研究的生存曲线，结果显示了较好的预期。
然而，为了确切证实MISTIE手术的优势，RCT研究是必须的，预计需要入组500-1000例患者，同时可以进一步明确手术时机、患者筛选、血肿量筛选等。
2. 是否处理ICP和CPP？
既往研究显示，在ICU中对ICP和CPP进行管理可以显著改善患者临床预后，从MISTIE 3研究结果来看，答案是需要进行ICP和CPP管理。
3. 是否应该放弃治疗？
放弃治疗的标准应该是ICU团队具有判断临床预后的能力，根据MISTIE 3研究的结果，我们只有能力判断6-8成患者的临床预后，我们暂时没有能力判断患者最终结局是死亡。根据对715例患者的分析，30天mRS 4或者5分的患者中超过一半人数在180天和365天时临床预后得以显著改善。
MISTIE 3研究结果还显示，血肿体积<15ml或血肿清除>70%的ICH患者临床预后显著改善。
ICU治疗的现在和未来
Soojin Park教授对ICH患者ICU内治疗现状进行解读并对未来进行规划，事实上，约1/3的ICU患者在ICU住院时间超过8天，然而，ICU的住院时长和是否死亡并不具有统计学相关性。
神经重症医生关心的重点是血肿扩大、强化的血压管理和颅内高压。
1. 血肿扩大
血肿扩大通常发生在早期，40%出现在最初的几个小时内，大部分出现在24h内，一旦发生血肿扩大，临床预后通常较差，这与血压和止血管理密切相关。
2. 血压管理
血压的管理并不如预期迅速，Soojin教授对INTERACT2、ATACH-2等血压管理研究进行比较，两大研究的结果均显示强化降压治疗并未显现出临床益处，然而事实是血压变异性越大，临床预后越差，这一结果被FAST-MAG、INTERACT-2和SAMURAI-ICU证实，然而，我们尚不清楚降压治疗的最佳目标值是多少，例如对于基线SBP>220mmHg和<180mmHg策略是不同的。
INTERACT2研究显示SBP控制在130mmHg时临床预后反而下降，ATACH-2提示基线SBP>220mmHg时，降压治疗也显现出神经功能损伤，基于上述事实，下一步应该重点研究血压变异性与治疗的相关性以及ICH急性期血压管理目标值。
3. 颅内高压
颅内压的检测指标包括ICP、PbtO2等，如下图。对于颅内压的管理目标应该是使脑组织获得最佳的氧获取能力，最佳的CPP与死亡率下降相关。
未来十年重点可能是开发无创的监测设备，包括颅内稳态、氧合能力、代谢等，也需要更多的证据为我们提供指导。讲者还对脑积水、癫痫、脑水肿等课题进行了阐释。
另一方面，ASA-Bugher Foundation Center of Research Excellence团队的各位教授介绍了开展的多个出血性卒中相关研究。
高血压对ICH的影响
高血压在ICH中扮演重要角色，全球每年新发出血性卒中5百万，其中75-80%可归因于高血压，且ICH患者血压普遍控制不佳（不足1/2）。
因此，血压管理对于ICH至关重要，然而，ICH血压管理存在诸多挑战，因此研究团队从基础、临床和人群三个层面制定了研究方案，以此来了解ICH发病的病理生理基础、临床治疗策略的制定以及未来基因靶向的降压药物并开展了相关研究项目。
因此，提出了三个科学假设：
1. ICH急性期使用特定的降压药物是否具有抗炎作用？
并探讨了降压药物在急性期和亚急性期对ICH的作用。
2. 醛固酮过剩和交感超敏可能是造成ICH幸存者高血压的潜在机制？
为ICH幸存者提供新的血压管理新策略，他们开展了REDUCE研究（Regulating blood pressure during recovery from intracerebral hemorrhage），旨在比较包含螺内酯的降压药物和标准降压治疗的疗效。
3. 未来基于基因风险评估的个体化降压治疗可能是潜在方向
基因多样性和高血压相关基因风险的评估可指导未来降压药物的选择策略，该中心数据提示高血压相关的多基因风险评分（PRS）与顽固性高血压存在显著相关性。
改善儿童出血性卒中和bAVM的临床预后
儿童出血性卒中占卒中的1/2（成人仅15%），且bAVM是最常见类型之一，复发风险较高（20%），因此，他们开展了3项儿童bAVM临床研究：
1. 研究一：
儿童bAVM生长、复发、发展的生物和影像高危因素的研究（已纳入22例）
a) 4D流体力学分析作为量化指标
b) 蛋白生物标志物作为预测因子
2. 研究二：
儿童出血性卒中的临床预后预测（已纳入14例）
3. 研究三：儿童bAVM的流行病学登记研究（已纳入25例）
三个研究的时间线：
出血性卒中的脑健康管理
脑小血管病是仅次于ICH的出血性脑血管疾病，也是威胁脑健康的疾病之一，下一阶段的目标应该是如何帮助当下的病人、如何指导未来的治疗以及如何搭建高质量研究团队。
研究一：表面铁沉积症后出血性卒中的机制研究
淀粉样变是ICH的重要病理基础，脑白质表面铁沉积也是预测ICH的重要危险因素，该研究旨在研究ICH后高血压的控制和其与人种的关系，单中心数据显示，血压控制越好，ICH后的CSVD进展风险越低。
研究二：出血性卒中的临床和基因精准治疗
探究指南推荐的7项生活方式指导意见在ICH患者中的应用，研究ICH患者的基因数据获取新的预测信息，并建立多基因风险评分（PRS）。
UCSF开展的出血性卒中项目
讲者从各个方面对目前正在开展的出血性卒中临床研究团队、平台的建设进行了讲解，制定了研究目标和策略。
并从各个角度保证研究团队建设的顺利开展：
1)学科交叉，邀请所有出血性卒中相关学科负责人共同参与
2)广纳良言，听从多个角度的意见
3)共享双赢，建立学习和分享平台
4)共同进步，协助合作单位共同进步
5)建立专家库
6)接轨前沿，与AHA平台建立联系
7)广纳人才
青年出血性卒中愈演愈烈-15年国家数据分析结果
Abdulaziz Bako医生对2004-2018年NIS数据库数据进行研究，最终纳入ICH住院患者超80万人次，计算出ICH年发病率为23.15/10万（23.10-23.20）。
且近年发病率上涨趋势明显
ICH危险因素中抗凝药物使用比例也呈现上涨
男性发病率更高
青年人群发病率上涨更加明显
另外，研究还发现其他结果，包括中西部地区发病率上涨更明显（aIRR，CI 1.22, 1.18-1.27），从2004年到2018年，ICH发病率上升了11%，高血压和抗凝药使用比例分别上升了16%、130%，青中年人群上升趋势更明显，年轻患者将面临更长时间的残疾、更高的健康支出等。
CLASH研究结果解读
CLASH研究-Completement C5 antibodies for decreasing brain injury after aneurysmal subarachnoid hemorrhage是一项2a期临床前RCT研究，Inez Koopman医生对其进行了解读。
研究显示，C5a在SAH发生后脑脊液中浓度上升超过1400倍，是治疗SAH潜在治疗靶点之一，因此CLASH旨在探究C5a抗体-Eculizumab在治疗SAH后脑保护的安全性和有效性，该研究纳入人群主要为18岁及以上、发病11个小时内就诊的SAH患者，主要终点事件为第三天脑脊液中的C5a浓度。
研究共纳入26例受试者，结果显示实验组C5a浓度相比对照组有偏少，但并无显著统计学差异，其结果仍需更大样本量研究验证。
基于3D卷积神经网络的机器学习在脑室出血中的应用
目前，对于脑室出血的血肿体积计算仍然是基于有限元分析法等传统方式，Wong AD研究员通过对PREDICT研究中的脑室出血患者进行对比研究，CNN法具有良好的表现，能够更加准确、快速地计算出血量。
卒中后脑保护靶点探讨
感染，是卒中后免疫表达造成神经损伤和死亡的重要原因之一，体液调节则是控制卒中后感染的重要途径。基于此，Nuo Cheng医生通过研究发现PD-1是免疫表达的潜在分子靶点，在ICH发生后，由血肿分泌并进入血液，通过阻断PD-1可逆转ICH后的淋巴细胞功能障碍，还可降低肺部细菌负担、改善ICH临床预后。
单细胞RNA测序揭示ICH后免疫激活状态
ICH后炎症诱发的二次伤害是造成临床预后恶化的重要原因之一。
Conor Johnson等人通过单细胞RNA测序对ICH的血肿和血液进行研究，下图为标本处理方式。
研究共收集到10万余细胞数，其中超过2/3来自血液标本，通过初始聚类分析对各个细胞类型进行分类，包括B细胞、T细胞、CNS定植细胞、MDM、MK细胞等，进一步分析免疫细胞中有22类参与了ICH后免疫反应。其中，CD14+的巨噬细胞有高达1004个上调基因。
在免疫过程中招募的巨噬细胞中发现了显著活跃的免疫现象，该研究发现ICH后的免疫反应中有相当数量和类型的免疫细胞参与了反应，而由单核细胞演变而来的巨噬细胞独具上调炎性表达和代谢程序的作用。
脑膜淋巴系统在ICH模型中调控脑实质血肿清理和脑功能回复的作用
血肿体积是影响临床预后的重要指标，发病后血肿的清除可以降低其毒性作用和神经炎性作用，避免二次伤害。因此，Yung-Chia Hsieh等人对ICH模型中血肿清理中脑膜淋巴系统的作用进行了研究。
事实上，脑膜淋巴系统在多种疾病中都扮演重要角色。
因此，他们首先建立了ICH的动物模型。
结果显示，ICH晚期，脑膜淋巴新生现象活跃，并伴随淋巴引流的增加，进一步，荧光造影提示ICH后脑膜淋巴系统也具有血肿清除的作用。
西洛他唑在ICH晚期应用可以改善临床预后。
因此，脑膜淋巴系统是ICH治疗的潜在药物靶点。
ATACH2研究中通过ANN预测血肿扩大
血肿扩大是ICH临床预后较差的重要影响因素，因此其预测具有重要临床意义，Arooshi Kumar等人对ANN（artificial neural network）进行了研究。
按照目前的研究结果，预测血肿扩大的有效指标包括临床、影像、实验室检测和评分体系等四大方面。
通过ANN，我们可以更加准确地将各个指标进行赋值，进行更深层次的分析。
与传统研究方式相比，ANN具有极佳的预测能力。
脑叶脑出血：他汀治疗？
Magdy Selim从正反两个方向对脑叶脑出血是否应该使用他汀治疗进行了对比分析。
他汀类药物可以显著降低LDL-C水平，并且多项RCT证实了其对心血管的保护作用；高脂血症和缺血性心脑血管病事件是ICH患者的重要合并症；然而，虽然他汀类药物对于缺血性卒中患者预防缺血事件得到证实，是由于脑出血的发病机制和病理生理基础与缺血性卒中不同，他汀类药物在ICH中的有效性受到了质疑。
SPARCL研究是第一个研究他汀在卒中患者中疗效的RCT研究，然而，该研究中ICH仅占1.8%，因此不具有普适性，后续也有多项研究对此课题进行了探讨，尚未得出一致结论。需要注意的是，他汀可能会增加ICH倾向？他汀可能可以通过抑制血小板功能等机制导致出血风险增加，且35%-52%的ICH患者有他汀服用史，因此，他汀对于缺血事件的预防作用和其出血风险孰胜孰负尤未可知。
研究显示，脑叶ICH患者幸存者使用他汀其ICH年复发风险增加了14-22%，这一风险可能将他汀带来的所有益处抵消。
因此，讲者建议使用其他类型降脂药进行血脂管理，如PCSK9抑制剂，其安全性仍需进一步验证。SATURN研究是一项关于他汀药物对ICH患者安全性的RCT研究。
合并房颤的ICH幸存者是否抗凝？
合并房颤的ICH患者同时面临出血和缺血风险，DOAC带来益处的同时也伴随着相应出血风险，一项meta分析对ICH后重新启动抗凝治疗进行了比较，大量观察性研究提示，重启抗凝治疗的缺血风险下降，但出血风险未明显改变。
（缺血事件森林图）
另一项荟萃RCT研究的meta分析发现，NOAC的卒中和系统性栓塞风险相比华法林下降了19%。
因此，讲者通过将RETRACE、MGH ICH、ERICH三项ICH相关的研究进行了荟萃分析，结果提示口服抗凝药未显著增加出血风险，但临床预后得以显著改善，且死亡率更低，这一结果对于脑叶脑出血和深部脑出血患者都适用。
另外，对于合并淀粉样变的ICH患者，结果不具显著统计学差异，对于可能存在淀粉样变性的患者结果一致。
那么，左心耳封堵是不是更有效呢？结果显示封堵患者出血风险下降，可能是一个不错的选择。
SoSTART研究显示，抗凝药组缺血风险更低。
事实证明，口服抗凝药可以显著改善ICH幸存者的缺血事件、降低死亡率，但更好的药物方案仍需进一步验证，相关研究还包括ASPIRE、ENRICH-AF、PRESTIGE-AF等，期待为我们带来更高质量的研究结果。
ICH急性期要不要降压？
约3/4的ICH患者入院时合并血压升高，且血压升高患者临床预后通常更差。根据2015年AHA指南推荐对于收缩压150-220mmHg的患者，降至140mmHg以下是合理的，收缩压＞220mmHg的患者，可能需要更强力的降压措施。
然而，随后发表的ATACH-2研究改写了指南，2021年的ESO指南推荐更加保守，建议适度降压，而非强化降压。
那么，到底要不要降压，要怎么降压？对于不同发病时间的ICH患者，是否使用血管收缩剂对死亡率、临床预后的影响似乎相差不大， 但是，需要注意的是，对于发病6h内的ICH患者，血管收缩剂可降低血肿扩大风险。
影响降压治疗效果的因素包括合并症、年龄、肾损伤、潜在的血管疾病，且研究纳入的患者多为小而深的男性ICH患者，降压治疗的效果可能被误读，因此，需要更加严格临床方案设计的研究进行验证。
基于INTERACT2和ATACH2的研究结果，1h内适度降压（降幅约32mmHg）可能可以改善临床预后。
DWI显示出的高信号损伤可能是降压过快的后果。
ICH的新型生物标记物
一个疾病的预测，一个新的标记物的应用，需要大量的研究和时间去验证，没有一件事是简简单单做成的，但其临床意义也是极其巨大的，例如心肌酶谱。
研究者通过OMIC进行生物标记物的筛选，然而，疾病不同阶段的蛋白质谱是动态变化的，这无形中增加了研究的难度，但也正是这种动态变化使得我们可以将其利用起来，如果能够在发病之前就发现ICH的苗头，将会是一件功不可没的成果。
另一方面，从众多标记物中筛选出一个能够早期鉴别出血、缺血和其他疾病的血液指标是一个很有前景的研究方向。
GFAP在脑梗和脑出血中表达量存在显著差异，可能是一个潜在的靶点，新型的标记物还包括RBP-4、NT-proBNP等。
研究者还探讨了ICH的基因组学，APOEε2基因型可以预测血肿量，甚至可能用于预测临床预后，D二聚体也可能作为ICH的预后预测指标。
或者用于亚型鉴别等功能。
生物标记物的临床意义重大，且具有多种功能，是未来研究的重点方向之一。
血压变异性与ICH的临床预后
38%的ICH患者会出现血肿扩大，前面的汇报中已提到适当的血压管理可以降低血肿扩大风险，那么血压变异性（BPV）与临床预后是何种关系？
ATACH2研究的事后分析显示，BPV与临床预后较差相关，后续多项研究也证实BPV的临床意义。
研究显示，尼卡地平可以降低BPV，ICH超急性期的降压管理可以降低血肿扩大风险，如何控制BPV也将是重要课题。
血肿周围水肿（PHE）
血肿周围水肿的产生机制较为复杂，牵涉到多种细胞因子和通路的共同作用，而这些都可能加重水肿程度，造成二次伤害。
讲者提到了一个有意思的观点，认为相对表面积越大，PHE越严重。
并提出了PHE相对值计算公式。
而临床研究显示，PHE与临床预后显著相关，并能作为预测预后的因素之一。
因此，上文提到的MISTIE手术可能是一个不错的治疗策略，还有很多相关药物临床研究在探讨对于ICH的治疗作用，其中不少显示出了可以降低PHE的作用。
ICH临床预后的预测
目前，临床上有很多关于ICH临床预后的模型和评分体系，其中，ICH评分是最早的评分之一。
FUNC评分纳入了年龄、GCS、出血部位、血肿体积和病前认知功能，具有不错的预测效果，其他评分还包括ICH-FUNCTIONAL OUTCOME评分、MAX ICH评分等，这些评分纳入的因素各不相同，涵盖了NIHSS评分、脑室出血、抗凝药物等，然而上述评分体系较为陈旧，限于当时的医疗条件、因素的局限性等，很难达到临床要求的预测能力。
因此，我们应该思考，什么时候适合进行预后的预测？图中显示，72-96小时进行的ICH评分比更早进行的评分准确性更高。
另外，手术是否也应该纳入评分体系？这些问题都是我们需要考虑的，一项meta分析汇总了38种死亡预测评分和15种预后预测评分。
然而，临床上很少使用这些评分，事实上，医生依据经验进行的判断准确性要高于这些评分，因此，我们首先要明确几个问题：评估的时间节点、增加纳入评分的指标、避免医疗偏倚等。
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张小曦
海军军医大学附属长海医院
博士、主治医师、讲师。
神经外科主治医师，上海市卒中学会委员，以第一作者发表SCI 11篇、核心期刊6篇，参编专著4部，牵头课题3项，主要研究方向：脑血管病介入治疗。
刘建民
海军军医大学附属长海医院
世界神经介入大会（WLNC）执委，2011世界颅内支架大会（ICS）主席，2016/2021 WLNC主席，东亚神经介入大会（EACoN）主席，脑医汇-神介资讯主编。
