作者：李文强，朱巍，刘健，杨新健（通讯作者）
作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院神经介入中心
【REF: Li W, Zhu W, Liu J, Yang X. Imbalanced flow changes of distal arteries: An important factor in process of delayed ipsilateral parenchymal hemorrhage after flow diversion in patients with cerebral aneurysms. Interv Neuroradiol. 2021 Dec;27(6):788-797.】PMID: 33823618
摘要
背景及目的：
血流动力学可能在颅内动脉瘤（IA）进行血流导向装置（FD）治疗后出现症状性延迟同侧脑实质出血（DIPH）中起作用，本研究旨在探索血流导向装置术后DIPH过程中的血流动力学危险因素。
方法：
在2015年1月至2019年1月期间，纳入了北京天坛医院神经介入中心的6例FD术后发生了DIPH的颈内动脉（ICA）动脉瘤患者和12例在FD治疗后无DIPH的患者（1:2匹配对照）。我们主要测量的是术后IA的远端动脉【ICA末段、大脑中动脉（MCA）和大脑前动脉（ACA）起始段】的血流动力学，根据CT结果鉴别并比较了出血相关和不相关的远端动脉（MCA和ACA）的血流动力学。我们还定义了不平衡指数这一参数，该指数代表的是MCA和ACA术后血流速度增加率的差值，可用于评价术后远端动脉血流分布是否平衡。
结果：
在FD治疗后，2组患者ICA末端平均和最大血流速度均明显增加。在出血患者中，出血相关动脉的平均血流速度增加率显著高于出血不相关动脉（20.98±15.38% vs -6.40±7.74%；P=0.028）；此外，与无出血患者相比，出血患者中平均血流速度的不平衡指数更高（27.38±13.03% vs 10.85±14.12%；P=0.031）。结论：未破裂IA经FD治疗后出血相关动脉的血流速度增加以及动脉瘤远端动脉血流增加分布不平衡可能是DIPH发生的血流动力学危险因素。
FD正逐渐成为治疗IA的一种新策略，它可通过重建载瘤动脉血管和促进IA内血栓形成来达到治愈动脉瘤的效果。多项研究已证实pipeline栓塞装置（PED）用于治疗复杂动脉瘤（如大型和巨大颅内动脉瘤）的安全性和有效性。然而近期有研究报告了PED术后难以预料的一系列并发症，DIPH是其中的一种严重并发症，一旦出现其致残、致死率很高。然而其病因仍不明确，发生也无法预测。多项研究表明，PED术后远端动脉的血流动力学变化可能在DIPH的发生中起重要作用，然而与DIPH相关的血流动力学研究非常有限。本研究中我们通过计算流体动力学（CFD）和虚拟支架技术探索与DIPH相关的远端分支的血流动力学情况，比较PED置入前后载瘤动脉终末段血流动力学变化。然后我们通过CT结果确定DIPH的位置，并确定与出血相关的远端分支（MCA或ACA），并比较了与DIPH相关和不相关的远端分支动脉的血流动力学变化。此外，纳入无DIPH的患者作为对照组，分析了DIPH与对照组患者的远端分支血流分布情况，该研究的结果可能有助于了解DIPH的有关血流动力学发生机制，对预防FD后这种致命并发症有重要意义。
本研究回顾性审查了动脉瘤数据库中2015年1月至2019年1月诊断为UIA患者接受PED治疗的所有病历和影像数据。
根据以下入选标准对进行患者筛选：
（1）PED治疗后出现CT确诊的DIPH；
（2）手术中PED在技术上成功释放；
（3）3D-DSA图像拥有足够的分辨率可用于CFD模拟。
排除了PED移位或与介入手术操作相关所导致的DIPH患者，如术中微导丝刺穿血管。我们还排除了在CT上无法确定DIPH是位于在MCA或ACA区域（即发生在分水岭区域）的病例。
在我们的动脉瘤数据库中共有382例UIA使用PED治疗，我们对这352例患者进行了筛选。发现其中共有8例患者出现了非预期的DIPH并发症，其发生率大致为2.3%。其中有2例因为3D-DSA图像质量不足以进行血流动力学计算模拟而被排除，其余6例患者最终纳入DIPH组，这6例患者均为ICA动脉瘤并接受PED和弹簧圈治疗。
因为无DIPH的患者在数据库中所占的比例更大，所以对于DIPH组中的每例病例，我们匹配并入组了2例无DIPH的患者并定义为对照组。对照组无DIPH患者应具有至少1年的血管造影随访结果，并有证据排除DIPH。对照匹配的条件主要是动脉瘤大小、动脉瘤位置和治疗方法（单独PED或PED+弹簧圈）；次要匹配条件包括年龄和性别。最后匹配了12例接受PED和弹簧圈治疗的UIA作为对照组。
收集所有患者的临床和形态学因素（年龄、性别、吸烟史、高血压、症状、动脉瘤大小、瘤颈、mRS评分、血小板抑制率、CYP2C19基因型和术后血压）。还记录了即刻血管造影结果、出血时间、治疗方法、出血部位以及是否进行开颅手术等相关信息。根据支架置入后的动脉瘤闭塞程度进行分级，分成以下三个等级：完全栓塞、近全栓塞和部分栓塞。
1. 测量的位置
在DIPH组和对照组中，选择动脉瘤远端动脉中的三个感兴趣区进行血流动力学测量和分析，这三个平面分别位于ICA末段、MCA起始段和ACA起始段（图1）。对于ICA的截面，是ICA末端近端距离2mm的平面，MCA和ACA的截面平行于MCA和ACA起自ICA的平面远端距离2mm，依次代表ICA、MCA和ACA的这三个区域的参数进行分析。
图1. 患者动脉瘤血管模型中的测量平面视图：测量平面分别为ICA末段（黄色）、MCA起始段（红色）和ACA起始段（蓝色）的平面。
然后，在DIPH组中，我们按照Savoiardo等人报告的方法，根据CT成像血肿所在的位置来判断与DIPH相关的责任动脉（MCA或ACA）。ACA主要供血部位包括额叶和顶叶的内侧部分，以及胼胝体的前部、基底神经节和内囊。而MCA主要供应除额叶和顶叶的内侧部分以及颞叶下部外的大脑半球的外侧面。简而言之，如果DIPH位于ACA区域，我们则将ACA定义为DIPH相关动脉，而该患者的MCA将被定义为DIPH无关的动脉。相反，如果DIPH位于MCA区域，MCA是DIPH相关动脉，ACA是DIPH不相关动脉。对照组中的病例将不遵循此类定义，因为不存在DIPH事件。所有血管造影评估和结果均由两名放射科医师（具有5年血管神经成像经验）进行盲法阅片。如果意见不一致将由第三位放射科医师解决（具有10年血管神经影像学经验）。
2. 血液动力学参数的计算和分析
首先，我们使用商业软件ANSYS CFX 14.0计算了收缩期峰期时ICA末端平面上的最小、平均和最大血流速度，包括两组置入PED术前和术后的情况。此外，我们还计算了PED治疗后收缩期峰期时所有测试平面（ICA、MCA和ACA）的血流速度增加率，以便在不同动脉之间进行比较，增加率计算方法如下所示：（治疗后参数-治疗前参数）/治疗前参数。对于DIPH组中的每例病例，为了确定PED治疗后DIPH相关和不相关动脉之间是否存在血流动力学变化差异，我们比较了DIPH组中DIPH相关和不相关动脉的流速增加率差异。
由于对照组中没有DIPH的发生，因此不存在DIPH相关动脉与不相关动脉。但我们希望能够对对照组中两条远端动脉（MCA和ACA）之间是否存在相同的血流动力学变化也进行评估。因此，为了能够定量评价PED治疗后2条远端动脉（MCA和ACA）之间血流增加的分布是否平衡，我们引入了一项新参数，称为不平衡指数。此参数为MCA和ACA速度增加率差值的绝对值，如果不平衡指数值越高，代表MCA和ACA之间的血流分布越不平衡，也就意味着在PED治疗后，其中一条远端动脉比另一条远端动脉具有更强的血流变化，即血流速度增加的更加明显。该参数计算公式如下：
其中VPRE-MCA代表PED治疗前MCA起始段平面所测得的速度，VPOST-MCA代表PED治疗后MCA起始段平面所测得的速度；VPRE-ACA代表PED治疗前ACA起始段平面所测得的速度，VPOST-ACA代表PED治疗后ACA起始段平面所测得的速度。"||"是“绝对值”的代表符号。
在DIPH组中，所有6例患者均使用PED和弹簧圈进行治疗，其中包括2例男性和4例女性，平均年龄为54.2岁。其中有4例患者动脉瘤为偶然发现，1例患者症状表现为头痛，1例患者症状表现为面部麻木。所有动脉瘤中，1例动脉瘤为巨大动脉瘤（>25mm），4例为大动脉瘤（10-25mm），1例为小动脉瘤（<10mm）。6例患者出血时间分别为术后12h、20h、2d、12h、4d和7h。4例患者的血肿位于颞叶（MCA为DIPH相关动脉），2例位于额叶（ACA为DIPH相关动脉），其中有2例患者在发生DIPH后接受了开颅手术。这些患者的最终结局如下：1例患者在DIPH后死亡，1例患者最后表现为植物状态，另外4例患者接受了保守治疗，并在末次随访时出血相关症状几乎完全消失（每个病例的mRS=1）。
在DIPH组中，相较于治疗前，PED术后ICA末端的平均和最大速度均明显增加（分别为0.49±0.24m/s vs 0.53±0.25m/s，p=0.046；0.77±0.37m/s vs 0.82±0.42m/s，p=0.028）。在DIPH组中，我们通过CT筛选出来DIPH相关动脉与不相关动脉，并进一步比较了DIPH相关动脉和DIPH不相关动脉之间的流速增加率的差异，发现在PED治疗后，DIPH相关动脉的平均血流速度增加率显著高于DIPH不相关动脉（20.98±15.38% vs -6.40±7.74%；p=0.028，图2）。
图2. DIPH相关动脉与不相关动脉血流速度增加率的比较，发现DIPH相关血管的速度平均值明显高于DIPH不相关血管。
基线两组之间的特征（包括治疗前的血流动力学、ICA末段、MCA和ACA的血流速度增长率）匹配良好，两组之间未见统计学差异。我们进一步分析了远端动脉（MCA和ACA）的血流分布情况。计算并比较两组远端动脉的速度不平衡指数值，结果发现与对照组相比，DIPH组平均速度的不平衡指数明显更高（27.38±13.03% vs 10.85±14.12%；p=0.031）。DIPH组和对照组的速度不平衡指数的比较如图3所示。另外，我们列举了两个示例图（DIPH患者及对照组患者各一例）。图4是一例DIPH患者，PED治疗后ICA末端平面的血流速度值可见明显增加，DIPH相关动脉（MCA）流速也见明显增加，而DIPH不相关动脉（ACA）的流速未见明显变化（图4F），表明远端血管血流分布不平均。然而，在对照组这例未出血患者中，PED治疗后所有动脉（ICA末端、MCA和ACA）的平面其血流速度值均见明显增加（图5），由于增加率相似，其不平衡指数相对较小，表明远端血流分布比较平均。
图3. DIPH组与对照组远端动脉流速的不平衡指数比较。DIPH组和对照组的平均速度不平衡指数有明显的统计学差异，中位值分别为25.8%和3.7%。
图4. 该例患者为右侧颈内动脉的眼段动脉瘤，治疗采用的是第一代PED和弹簧圈栓塞术。（A，B）术后即刻血管造影显示动脉瘤残留，栓塞等级为部分栓塞（B）。CT图像显示弹簧圈栓塞后的动脉瘤，并在术后第2天在同侧颞叶发现DIPH（C）。对其进行血流动力学模拟，发现与术前血流动力学结果相比，ICA末端截面上的速度显著增加。（增加率为10.3%）（D，箭头）此外，PED治疗后DIPH相关动脉（MCA）的血流速度显著增加（增加率为19.6%）（E，箭头），而DIPH无关动脉（ACA）的血流速度未见显著变化（增加率为0.9%）（F，箭头）。因此，该病例远端动脉的不平衡指数值为18.7%。
图5. 该病例是一例无DIPH的患者，其使用第一代PED和弹簧圈栓塞治疗的左颈内动脉眼段动脉瘤。（A，B）术后即刻血管造影显示动脉瘤仍有显影，为部分栓塞（B），但6个月随访时动脉瘤完全闭塞（C）。对其进行血流动力学模拟，与术前结果相比发现，ICA末端截面上的血流速度明显增加。（增加率为11.1%）（D，箭头）此外，PED治疗后远端动脉（MCA和ACA）的流速也显著增加（增加率分别为13.5%和12.8%）（E，F，箭头）因此其远端动脉的不平衡指数值为0.7%。
本研究发现在血流导向装置治疗后，动脉瘤载瘤动脉远端血管的血流速度可能会有所增加。与 DIPH 不相关动脉血管相比，DIPH 相关动脉的平均血流速度增加得更加明显，并且对于位于 ICA 的动脉瘤来说，远端血管（MCA和ACA）的血流分布不平衡可能是 DIPH 发生的血流动力学危险因素，该项参数可能可以为预测此类并发症提供一个可能的参考指标。
通讯作者简介
杨新健 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
主任医师、教授、博导
首都医科大学附属北京天坛医院神经介入科副主任、首都医科大学附属北京安贞医院神经介入科副主任、天坛脑血管病中心首席专家
中国医师协会神经外科医师分会神经介入委员会常委、秘书长
中国医师协会神经介入分会出血疾病治疗组主任委员
中国卒中协会神经介入专业委员会副主任委员
2017年被评选为国家“万人计划科技创新领军人才”
作为“出血性脑血管病血管内治疗创新团队”负责人，入选2016年科技部创新人才推进计划——重点领域创新团队
自工作以来，一直从事神经系统血管疾病的介入治疗和相关基础研究，对颅内动脉瘤、脑和脊髓血管畸形、硬脑膜动静脉瘘等疾病的诊疗有丰富经验；其带领的团队致力于颅内动脉瘤破裂、生长及栓塞术后转归的血流动力学机制等热门领域的研究
作为第一作者或通讯作者发表SCI收录论文50余篇，研究成果发表于该领域顶级杂志，如Stroke、Journal of Neurosurgery等
