目的

尚不清楚对伽玛刀放射外科治疗(GKRS)前庭神经鞘瘤(VS)反应的预测因素。我们研究治疗前动态对比增强(DCE)-MRI参数对 GKRS治疗散发性VS后肿瘤反应的预测作用。

伽马刀放射外科治疗(GKRS)是一种成熟的治疗方法，用于治疗中小型前庭神经鞘瘤(VS)，可有效控制肿瘤的生长。然而，在一些患者中，它不能控制肿瘤的生长。虽然VS是由支持周围神经和构建前庭耳蜗神经髓鞘的细胞产生的良性的神经源性肿瘤（a benign neurogenic tumor arising from cells that support peripheral nerves as well as build the myelin sheath of the vestibulocochlear nerve ）， 但由于肿瘤本身的肿块占位效应以及对其的治疗，其并发症发生率相当高。尽管有一些提示肿瘤生长的机制，目前尚无可靠的临床或影像学指标预测该肿瘤是否会生长。评估GKRS治疗后治疗反应的唯一方法是长期随访影像学。此外，治疗后GKRS治疗后肿瘤体积短暂增大是一个众所周知的现象，会使得评估治疗反应变得更加困难。对于GKRS后的反应，目前还没有被广泛接受的预测因素。

动态增强磁共振成像(DCE-MRI)可以根据定量药代动力学参数提供组织通透性和血管生成的信息。它有可能表明一个组织微环境，将影响辐射暴露的反应。因此，我们研究了DCE-MRI对肿瘤放疗反应的预测作用。在神经放射学中，它已被研究用于脑肿瘤，如胶质瘤分级，分化进展和假性进展，或预测预后。然而，关于VS的DCE-MRI研究较少。最近的一项研究表明，生长VS的DCE-MRI具有较高的平均肿瘤体积转移常数(Ktrans)。另一项研究显示，DCE-MRI可以预测潜在的神经纤维瘤病2型对VS的抗血管生成治疗的反应。据我们所知，还没有研究评估DCE-MRI在预测GKRS治疗后反应方面的应用。我们假设治疗前DCE-MRI参数也可能与GKRS反应相关。因此，本研究的目的是探讨治疗前DCE-MRI参数对GKRS治疗后肿瘤反应的预测作用，研究人群为散发性VS。

方法

该单中心前瞻性研究在2017年4月至2019年2月期间招募参与者。在GKRS治疗之前，我们对DCE-MRI导出的参数进行体积测量（a volumetric measurement ）。随访MRI测量肿瘤体积。根据肿瘤体积减小≧20%，比较有反应者和无反应者之间的药代动力学参数（The pharmacokinetic parameters）。进行逐步多变量logistic回归分析（Stepwise multivariable logistic regression analyses），采用受试者工作特征曲线分析（receiver operating characteristic curve analysis）评价DCE-MRI参数对预测肿瘤反应的诊断能力。

由一位经验丰富的神经外科医生(J.W.K.)使用ICON型Leksell伽玛刀(Elekta)进行GKRS治疗。中位边缘剂量为13.0 Gy(范围为12-14 Gy)，最大剂量中位剂量为26.0 Gy(范围为24-28 Gy)，但1例患者采用GKRS分割治疗(边缘剂量为6.5 Gy x3次)。中位平均剂量为17.4Gy(15.8 - 19.7Gy)。

结果

最终纳入35名参与者(21名女性，52±12岁)。有反应者22例(62.9%)，平均随访时间为30.2±5.7个月。Ktrans (0.036 min-1 vs. 0.057 min-1, p =0.008)和90 s内时间-浓度曲线下初始面积( initial area under the time-concentration curve within 90 s,IAUC90) (84.4 vs. 143.6, p =0.003)在有反应者和无反应者之间有显著性差异。Ktrans (OR = 0.96, p =0 .021)和IAUC90 (OR = 0.97, p =0.004)具有临床变量的多变量模型在预测肿瘤反应方面具有显著的差异变量（significant differentiating variables in each multivariable model with clinical variables for tumor response prediction）。Ktrans对肿瘤反应预测的敏感性为81.8%，特异性为69.2%，IAUC90对肿瘤反应预测的敏感性为100%，特异性为53.8%。

讨论

我们的结果表明，DCE-MRI可以预测 GKRS治疗散发VS后的肿瘤反应。我们证明Ktrans和IAUC90在有反应者和无反应者之间有显著差异。此外，logistic回归模型显示，每个Ktrans或IAUC90是显著高于临床变量的自变量。Ktrans的敏感性为81.8%，特异性为69.2%;IAUC90对肿瘤反应预测的敏感性为100%，特异性为53.8%。DCE-MRI主要用于预测恶性肿瘤的放射反应。肿瘤氧合是辐射诱导DNA损伤所必需的，是辐射反应的主要因素，因此DCE-MRI参数一直侧重于反映恶性肿瘤的肿瘤氧合情况。然而，与传统的多次分割放疗相比，再氧合（reoxygenation）可能对单次分割GKRS不起作用。

在剂量超过10 Gy的单次辐射中，除了DNA损伤外，血管损伤导致血液灌注减少，可能导致肿瘤细胞间接死亡。在VS的小鼠异种移植模型中，组织学检查显示立体定向放射外科治疗后含铁血黄素沉积、血管壁透明样变以及细胞效应的发生率较高（a higher incidence of hemosiderin deposits and vascular mural hyalinization, as well as cellular effects, after stereotactic radiosurgery）。因此，对血管的影响（the vascular impact）将在单次GKRS的肿瘤反应中发挥关键作用。我们假设较高的Ktrans和IAUC90反映较多的血管生成，这可能与单次分割GKRS对血管破坏的抵抗有关。同时，之前的一项关于VS的DCE-MRI研究表明，生长中的肿瘤与较高的Ktrans有很强的相关性。他们提出了血管通透性和组织切片中炎症细胞的招募之间的相关性（They suggested a correlation betweenvascular permeability and the recruitment of inflammatory cells in tissue sections.）。特别是VS中巨噬细胞的浸润与血管生成和肿瘤生长有关。另一项研究表明，Ktrans较高的散发VS治疗前肿瘤生长速率较高，且与肿瘤相关巨噬细胞浸润和微血管表面积呈正相关。因此，Ktrans值较高的肿瘤有更具进袭性生物学特性，这可能与单次分割GKRS反应较低有关。

我们的结果表明，Ktrans和IAUC90的诊断性能相当。不需要血管去卷积（vascular deconvolution）即可获得IAUC90。因此，该无模型参数具有较高的重现性，而ICC在我们的研究中显示出良好的一致性。尽管参数化DCE- MRI测量如Ktrans具有更多的生理意义，但IAUC90可能在VS中具有优势的另一个原因。我们从远端ICA或近端MCA搜索AIF进行DCE分析。迷路动脉(labyrinthine artery)起源于小脑前下动脉或基底动脉，是耳蜗前庭神经最单一、最主要的供血动脉。然而，从小椎基底动脉可靠获得AIF存在一定的局限性。因此，我们将AIF搜索区域设置在前循环。前后循环AIF的不同形态可能会使DCE的药代动力学参数产生偏差。然而，在我们的研究中，无模型IAUC90在预测肿瘤反应方面也具有重要意义，支持DCE-MRI的价值。

在GKRS治疗 VS中，有一些研究提出了有希望的影像学预测指标。一项研究评估了187例患者，随访至少2年，表明GKRS前囊性成分与较大的体积减少相关。另一项研究报道大囊性肿瘤对GKRS治疗反应最佳。在我们的研究中，除1例无反应外，所有囊性VS均有反应。囊性VS在我们的研究中并不是肿瘤反应的重要预测因素，这可能与样本量小有关。同时，我们也研究GKRS治疗VS.中反应的预测因子。然而，研究结果并不一致。在一项已发表的研究中，平均和最大的表观扩散系数(ADC)值在肿瘤消退或稳定的患者中较高。相比之下，另一项研究显示治疗前最小ADC在有反应者中较低。由于机器学习和人工智能算法在神经肿瘤学领域提供了新的可能性，最近一些使用基线MRI纹理分析或放射影像组学的研究也提示GKRS治疗VS.中反应预测的前景。Yang等在术前使用MR放射影像学和机器学习模型预测GKRS治疗后前庭神经鞘瘤的回归时，其ROC曲线下面积较高(0.913)，敏感性为86.4%和特异性为90.5%。然而，我们的研究提出了在VS中附加的生理学上可信的GKRS反应的成像预测因子。未来的研究可能包括机器学习模型中的DCE-MRI特征，这可能会提高模型的预测性能或可解释性。