【中国声音】宁夏医科大学孙涛教授科研团队构建条件性GABRG2基因敲除小鼠，再现GEFS+癫痫综合征临床特征 - 脑医汇 - 神外资讯

2021年5月28日，国际知名期刊《Cell Death & Disease》（IF：8.469）在线以论著形式发表了宁夏医科大学孙涛教授科研团队最新研究成果“Neocortex- and hippocampus-specific deletion of Gabrg2 causes temperature-dependent seizures in mice”，首次利用条件性基因敲除技术构建了海马与新皮质中GABRG2基因敲除的小鼠模型，再现了遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）的临床特征，这是目前较为理想的研究GEFS+的体内实验模型，为深入理解GABRG2基因突变导致GEFS+的发生奠定了理论基础，对GEFS+的治疗具有重要的指导意义。

研究背景

编码γ-氨基丁酸（GABA）A型受体的γ2亚单位GABRG2基因突变与遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）密切相关。然而，关于Gabrg2介导的热性惊厥发生的具体机制尚不清楚。国内对于GABRG2基因突变引起GEFS+的研究主要集中于临床中筛选的病例报告，且南方与北方携带的致病突变位点也存在差异性，并没有系统的关于GABRG2突变的体、内外研究模型。为此，孙涛教授团队在国内首次利用Cre/loxP系统构建了海马与新皮质中Gabrg2缺失的小鼠模型，填补了针对GABRG2基因突变研究GEFS+的空白。

研究发现

本研究中发现，杂合子条件性敲除（CKO）小鼠（Gabrg2^fl/wtCre⁺）表现出温度依赖性的肌阵挛、全身强直-阵挛、焦虑样症状以及诱发性癫痫发作等症状（视频1）。

视频1

皮层脑电图结果显示Gabrg2^fl/wtCre⁺小鼠对温度升高的反应具有高兴奋性，而野生型小鼠则没有。Gabrg2^fl/wtCre⁺小鼠可表现出自发性的癫痫发作（视频2）和对温度诱导癫痫发作的易感性。

视频2

在Gabrg2^fl/wtCre⁺小鼠的皮层Ⅴ-Ⅵ层及海马中观察到大量神经元丢失。此外，与野生型小鼠相比，Gabrg2^fl/wtCre⁺小鼠对温度或戊四氮诱导癫痫发作的潜伏期显著降低（图1）。

图1

研究意义

海马与新皮质中Gabrg2缺失小鼠模型再现了遗传性癫痫伴热性惊厥附加症的许多临床特征，为在细胞水平和分子水平深入理解GEFS+提供了一种新的体内动物研究模型，也为进一步开展针对GEFS+的治疗提供了良好载体。

据悉，这是孙涛教授团队针对GABRG2基因敲除研究GEFS+的第二篇研究成果，该团队首次研究成果是利用CRISPR/Cas9技术成功构建了GABRG2基因敲除的体外细胞模型，“GABRG2 Deletion Linked to Genetic Epilepsy with Febrile Seizures Plus Affects the Expression of GABAA Receptor Subunits and Other Genes at Different Temperatures”，采用RNA-Seq技术和细胞膜片钳技术研究该基因的功能，并发表于知名神经领域期刊《Neuroscience》上（IF：3.590）。

宁夏医科大学颅脑疾病重点实验室/郑州大学第五附属医院癫痫外科的李信晓博士为本研究的第一作者，浙江大学第一附属医院神经外科（王峰主任医师）、瑞典乌普萨拉大学（金哲教授）及宁夏医科大学颅脑疾病重点实验室主任（孙涛教授）为共同通讯作者。本研究是宁夏医科大学颅脑疾病重点实验室多团队多年辛勤耕耘的成果，同时本项目也获得了国家自然科学基金委面上基金项目（No. 81971085）和宁夏“十三五”重大科技项目暨宁夏脑计划项目（2016BZ07）的资助。

参考文献

1. Li X, Guo S, Xu S, et al. Neocortex- and hippocampus-specific deletion of Gabrg2 causes temperature-dependent seizures in mice. Cell Death Dis. 2021;12(6):553.

2. Li X, Guo S, Liu K, et al. GABRG2 Deletion Linked to Genetic Epilepsy with Febrile Seizures Plus Affects the Expression of GABAA Receptor Subunits and Other Genes at Different Temperatures. Neuroscience. 2020; 438:116-136.

李信晓博士

郑州大学第五附属医院

郑州大学第五附属医院癫痫外科，医学博士(硕博连读)，师从著名神经外科专家孙涛教授。

主攻方向为癫痫临床治疗与基础研究，临床以难治性癫痫、帕金森、三叉神经痛、面肌痉挛、Chiari畸形等功能性疾病为主，基础研究方面首次构建了GABRG2基因敲除的细胞和动物模型，初步阐述了该基因在遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)中的潜在发病机制，为进一步提高对GEFS+的诊疗提供参考。

参与宁夏脑计划项目1项，国家自然科学基金3项；参译著作2部，累计大于10万字；发表SCI论文11篇，主要研究成果发表于Cell death & disease和Neurosciene等权威期刊，以第一作者和通讯作者发表SCI论文4篇，累计IF大于20分；发表中华神经外科杂志、中华神经医学杂志等中文核心期刊论文10余篇；《神外资讯》编辑和审稿人。

孙涛教授

宁夏医科大学总医院

中国医师协会神经外科医师分会副会长
宁夏医科大学名誉校长
宁夏医科大学总医院神经病学中心主任
宁夏颅脑疾病重点实验室主任
《宁夏医科大学学报》主编
《中华神经外科杂志》副主编
何梁何利基金“科学与技术创新奖”获得者
王忠诚中国神经外科医师“学术成就奖”获得者

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