文章来源：中国脑血管病杂志,2021,18(12):809-815.
作者：杨东 朱武生
基金项目:国家自然科学基金(81771424)
通信作者:朱武生,Email:zwsemail@sina.com
摘要:卒中是严重危害我国国民健康的首要疾病,其中急性大血管闭塞卒中预后极差,病死率高｡通过机械取栓等血管内介入治疗方式进行闭塞血管开通,是当前有效的治疗方式｡我国指南和国际指南均将机械取栓作为急性大血管闭塞卒中最高等级推荐｡近年来,闭塞血管再通技术建设取得了重大进展｡该文对急性缺血性卒中机械取栓治疗技术的发展历程､现状进行了梳理回顾,并对未来进行展望｡
卒中是严重危害国民健康的重大慢性非传染性疾病｡随着社会经济的发展,国民生活方式的变化,人口老龄化及城镇化进程的加速,脑血管病危险因素流行趋势明显,导致脑血管病的发病率和发病人数持续增加,据统计,中国40 ~ 74 岁居民首次卒中总体标化发病率平均每年增长8.3% ,我国40 岁及以上卒中现患人数预计达1318万[1]｡全球疾病负担研究显示,我国总体卒中终生发病风险为39.9% ,位居全球首位[2]｡卒中疾病负担已呈爆发式增长的态势,为卒中防治带来巨大的压力和挑战｡
急性大血管闭塞卒中占缺血性卒中的46% ,其预后差,病死率高[3]｡开通闭塞血管,尽快恢复血流再灌注,挽救缺血半暗带,是急性缺血性卒中救治的核心｡近年来,研究表明机械取栓技术开通闭塞血管优于单纯药物治疗,并越来越多地在临床开展,被誉为急性缺血性卒中划时代的“革命”技术[4]｡本文对机械取栓治疗技术的发展历程进行回顾梳理,并展望未来｡
1 急性缺血性卒中机械取栓治疗技术的发展
1 动脉内溶栓
1983 年,国外研究者通过动脉内注射链激酶的方法开通椎-基底动脉闭塞[5]｡1999 年,动脉内应用重组尿激酶原治疗急性脑血栓栓塞试验Ⅱ(prolysein acute cerebral thromboembolism Ⅱ,PROACT Ⅱ)纳入发病6 h 内急性大脑中动脉闭塞患者,给予尿激酶动脉溶栓联合肝素治疗,与单纯肝素治疗比较,动脉溶栓联合肝素治疗血管开通率更高(P < 0. 01),90 d良好功能预后[改良Rankin 量表(mRS)评分0 ~2 分]比例更高(P = 0. 04),症状性颅内出血发生率两组差异无统计学意义(10%比2% ,P = 0. 06),证实了动脉溶栓的安全性和有效性[6]｡其后卒中急救管理(emergency management of stroke,EMS)试验证实了动脉溶栓联合静脉溶栓的动静脉溶栓序贯治疗方法安全可行,且优于单纯静脉溶栓[7]｡我国早期文献报道的关于动脉内溶栓为1972 年苏州医学院附属第一医院通过颈内动脉注射链激酶的方法治疗缺血性脑血管病研究[8],随后首都医科大学宣武医院等相继报道了一些小样本量研究,证实动脉溶栓治疗急性缺血性卒中具有用药剂量少､疗效好和见效快等优点[9]｡动脉溶栓是早期血管内治疗技术,现已不作为一线治疗选择,目前多作为血管开通不佳的补救措施｡
2 机械碎栓
对于血栓负荷大及质地硬的大血管闭塞,单纯动脉溶栓行血管开通效果并不明显,临床上遂开始尝试用微导丝､支架及球囊,通过反复进退､推拉､挤压等机械碎栓的物理方式挤压血栓,开通血管｡一项Meta 分析纳入998 例使用机械碎栓的方式开通血管的患者,结果显示,血管再通率为83. 6% ,高于动脉溶栓(63. 2% ,P =0. 01)[10]｡
3 血管成形术
对于合并动脉粥样硬化改变的急性大血管闭塞,单独使用动脉溶栓开通困难,即使开通也容易发生血管再闭塞｡动脉溶栓联合血管成形术治疗合并动脉粥样硬化改变的急性大血管闭塞良好预后率较高,且不增加术后出血及并发症发生风险[11-13]｡此外,也有直接行血管成形术的病例报道,提示其治疗的可行性[14-15]｡随着支架样取栓装置的出现,支架取栓术成为主要治疗手段,机械碎栓手段已退出主流技术行列｡
4 支架取栓
2013年,卒中血管内治疗Ⅲ期试验(interventional management of stroke Ⅲ,IMS Ⅲ)等3 项试验[16-18]将血管内治疗与药物治疗进行比较,结果并未显示血管内治疗获益优于药物治疗,其可能原因为:仅使用第一代取栓装置,影响了血管开通率;病例未经过筛选,有相当多的病例并非大血管闭塞;术者操作不熟练,治疗延误等[19]｡
虽然机械取栓遭遇“滑铁卢”,但研究者们仍未放弃｡ 自2015年始,荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机临床试验(multicenter randomized clinical trialof endovascular treatment for acute ischemic stroke in theNetherlands,MR CLEAN)､ 前循环近端闭塞小梗死灶卒中血管内治疗并强调CT 至再通时间最短化试验(endovascular treatment for small core and anteriorcirculation proximal occlusion with emphasis on minimizing CT to recanalization times,ESCAPE)､ 延长急性神经功能缺损溶栓时间——动脉内治疗试验(extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits-intra-arterial, EXTEND-IA )､Solitaire 支架取栓作为首选血管内治疗方式治疗急性缺血性卒中试验(Solitaire with the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment for acute ischemic stroke, SWIFT PRIME)及8 h 内前循环大血管闭塞卒中Solitaire 取栓与标准药物治疗比较随机对照试验(randomized trial of revascularization with Solitaire FR device versus best medical therapy in the treatment of acute stroke due to anterior circulation large vessel occlusion presenting within eight hours of symptom onset, REVASCAT)等连续多个临床随机对照试验,纳入发病6 ~ 8 h 以内的经影像学筛选明确急性前循环大血管闭塞卒中患者进行研究,证实使用支架样取栓装置进行血管开通,临床获益优于单纯药物治疗[20-24]｡2017 年,两项超时间窗机械取栓试验,即应用扩散加权成像或CT 灌注成像联合临床不匹配对醒后卒中和晚就诊卒中患者使用Trevo 装置行神经介入治疗(DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake-up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo, DAWN)和缺血性卒中影像学评估后血管内治疗3(endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3, DEFUSE3)试验研究结果相继发布,使急性缺血性卒中机械取栓时间窗延长到24 h[25-26]｡美国心脏学会/美国卒中学会指南明确指出,对符合条件的急性大血管闭塞卒中,推荐机械取栓治疗(IA 类推荐)[27-28]｡自MR CLEAN 至DAWN 等多项研究结果,奠定了机械取栓在卒中治疗中的地位,机械取栓技术蓬勃发展｡
5 直接导管抽吸取栓
2017 年, 接触抽吸与支架取栓成功再通比较试验 (contact aspiration versus stent retriever for successful revascularization, ASTER) [29]纳入急性前循环大血管闭塞卒中患者381 例(抽吸组192 例,支架取栓组189 例),接触抽吸与支架取栓在血管再通率(改良脑梗死溶栓分级2b/3 级;85. 4% 比83. 1% ,P =0.53)､穿刺至血管再通中位时间(38 min 比45 min,P =0. 10)及90 d 良好功能独立(45. 3%比50. 0% ,P =0. 38)等差异无统计学意义,未能证实抽吸优于支架取栓｡2019 年,抽吸取栓对比支架取栓作为大血管闭塞取栓的一线疗法(aspiration thrombectomy versus stent retriever thrombectomy as first-line approach for large vessel occlusion,COMPASS)试验[30],将270 例急性前循环大血管闭塞卒中患者随机分为抽吸组(134 例)及支架取栓组(136 例),结果显示,两组血管最终开通率(92% 比89%,P =0.54)及颅内出血率(36%比34%,OR =1. 08,95% CI:0. 65 ~ 1. 78)差异无统计学意义,抽吸组90 d mRS评分0 ~2 分的患者比例不劣于支架取栓组(52%比50% ,P = 0.0014),但抽吸组动脉穿刺至血管再通中位时间缩短11 min (22 min 比33 min,P =0.0194)｡随着抽吸技术登上舞台,机械取栓告别了单一支架取栓技术时代,开始朝多元化方向发展｡
6 取栓和抽吸结合的技术改进
随着科技进步,多种器材装置组合,机械取栓技术逐渐多样化｡抽吸联合支架取栓技术包括抽吸导管联合取栓支架(Solitaire-Penumbra,Solumbra)技术[31]､卒中抽吸取栓(aspiration-retriever techniquefor stroke,ARTS)技术[32]｡半影分离器三维研究(penumbra separator 3D)是一项多中心随机对照研究,比较支架取栓结合抽吸(98 例)及单纯抽吸(100 例)在急性大血管闭塞卒中中的应用,结果显示,支架取栓结合抽吸的改良脑梗死溶栓分级2 ~3 级的患者比例不劣于单独抽吸组(87. 2% 比82.3%,90% CI:-3. 6% ~13. 5%)[33]｡此外,还有联合了多种技术的Trevo 取栓支架联合抽吸及近端阻断(Trevo with aspiration and proximal flow control,TRAP)技术以及球囊指引导管､大口径远端通路导管双重抽吸与取栓支架的标准治疗(balloon guide with large bore distal access catheter with dual aspiration with stent-retriever as standard approach,BADDASS)技术等[34]｡
取栓支架的种类也不断更新,一系列新型取栓支架出现,如ERIC[35]､Embo Trap Ⅱ[36]､Versi[37]和Penumbra 3D[33]等｡中间导管Navien､远端支撑导管(distal access catheter,DAC)的出现[38],衍生出Solitarie 取栓支架联合颅内支撑导管机械取栓(Solitarie FR / stent with intracranial support catheterfor mechanical thrombectomy,SWIM)技术[39]､DAC导管推进取栓支架(advancing the DAC over the stent retriever,ADVANCE)技术[40]｡新材料Sofia 导管使Sofia 导管无导丝推进技术(Sofia non-wire advancement technique,SNAKE)成为选择[41]｡此外,还有通过桡动脉､颈动脉路径穿刺进行机械取栓术[42-43]｡机械取栓技术进入到一个百家争鸣､百花开放的时代｡
2 机械取栓技术管理现状
随着临床有效证据的增加和指南推荐,急性缺血性卒中机械取栓治疗技术目前在国内得到快速推广,但我国地域辽阔,取栓技术面临诸多问题,包括各地医技资源分布及技术发展不平衡､院外分流转诊流程和院内工作流程不畅等｡为解决以上问题,国家卫生健康委员会脑卒中防治工程委员会(以下简称“脑防委”)进行了指导优化｡
2. 1 推进卒中中心建设
卒中中心是将神经内科､神经介入科､神经外科､急诊科､重症医学科､影像科､康复科等多学科进行整合,以“患者为中心”,对卒中专病开展高质量､全流程､标准化诊疗与管理的一种医疗模式｡2012 年,脑防委制定了《中国卒中中心建设规划和方案》,2015 年,卒中中心建设正式开展,当年首批挂牌了15 家国家高级卒中中心｡脑防委制定了《卒中中心申报认证管理办法》,将卒中中心管理组织架构分为四级:示范高级卒中中心､高级卒中中心(含建设单位)､综合防治卒中中心和防治卒中中心｡
2. 2 构建区域卒中急救网络
为打破卒中防治资源不平衡的瓶颈限制,脑防委构建以各级卒中中心为主体,以急救系统为纽带的区域卒中防治急救工作网络体系｡2017 年,脑防委启动“中国卒中急救地图”建设工作,2018 年,开发“中国卒中急救地图平台”,开展全国统一申报管理的“中国卒中急救地图”建设工作｡区域卒中防治急救体系的目的,是打造“区域黄金1 小时卒中救治圈”,建立快速､高效的急性卒中救治模式,优化医疗资源分配,推进双向转诊､上下联动和防治结合的卒中分级诊疗｡
2. 3 开展院内卒中绿色通道
卒中的救治效果具有高度的时间依赖性,区域卒中急救网络的构建可以解决院前急救时间延误问题,而院内绿色通道的开辟,可以通过与院前急救医疗服务的紧密衔接,最大程度地避免院内治疗延误｡成立神经内科､神经介入科､急诊科､影像科等多学科合作的卒中绿色通道,对怀疑大血管闭塞的急性缺血性卒中患者,从急诊入院到行闭塞血管开通手术,建立完整的工作流程,达到快速评估､准确判断､及时救治的目的｡
2. 4 启动卒中救治培训
针对机械取栓技术发展不均衡､不规范､不同质的问题,脑防委建立卒中防治适宜技术培训基地和卒中中心培训基地｡开放进修学习,统一编写培训教材,规范培训内容,同时开展卒中关键适宜技术巡讲,对血管内再通技术培训方案实行统一标准｡培训的内容,既针对卫生行政管理人员､医院管理层,也面对临床医务人员,实施各有侧重的分级､分类培训｡
3 成就及展望
3. 1 临床研究
急性大血管闭塞卒中符合静脉溶栓条件的患者,能否跨过静脉溶栓直接进行动脉机械取栓治疗尚存争议｡2020 年,海军军医大学第一附属医院在世界范围内率先开展了比较机械取栓联合或不联合静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的前瞻性､多中心､随机对照试验:中国急性大血管闭塞性缺血性卒中直接动脉内治疗的疗效评估(direct intraarterial thrombectomy in order to revascularize acute ischemic stroke patients with large vessel occlusion efficiently in Chinese tertiary hospitals:a multicenter randomized clinical trial,DIRECT-MT)[44],656 例患者被随机分为直接取栓组327 例､桥接治疗组329 例,结果显示,直接取栓组患者90 d mRS 评分不劣于桥接治疗(校正OR =1. 07,95% CI:0. 81 ~ 1. 40;P = 0. 04),90 d病死率差异无统计学意义(17. 7% 比18. 8% ,P =0.71)｡2021 年,陆军军医大学第二附属医院开展的比较静脉溶栓联合机械取栓桥接治疗与直接取栓治疗发病4. 5 h 内的急性大血管闭塞研究[45],共纳入234例患者,直接取栓组116 例,桥接治疗组118 例,直接取栓组与桥接治疗组的90 d 良好功能预后(mRS 评分0 ~2 分)比例达到了非劣效性统计阈值(54.3%比46. 6% ,P =0. 003)｡以上两项研究结果提示,对于急性前循环大血管闭塞,在能够快速启动血管内治疗的卒中中心,跨过静脉溶栓环节,直接取栓治疗是可行的｡
急性后循环卒中的机械取栓效果是否优于药物治疗的证据目前尚不充分｡2019 年,东部战区总医院开展的椎-基底动脉闭塞血管内治疗对比标准药物治疗(endovascular treatment versus standard medical treatment for vertebrobasilar artery occlusion,BEST)的多中心临床试验[46],入组131 例发病8 h 内的椎-基底动脉闭塞患者,其中66 例行血管内介入治疗,65 例行药物治疗,在90 d mRS 评分0 ~ 3 分的分布上,符合方案集分析结果显示,血管内介入治疗组较药物治疗组90 d mRS 0 ~ 3 分绝对获益值为18.9% (44.4%比25.5% ,校正OR = 2. 90,95% CI:1. 20 ~ 7. 03);实际治疗分析结果显示,血管内介入治疗组较药物治疗组绝对获益可达22. 7% (46. 8%比24.1% ,校正OR = 3. 02,95% CI:1. 31 ~ 7. 00);BEST 研究提示,相对于药物治疗,介入治疗并未显示出优势｡2020 年,陆军军医大学第二附属医院开展的急性基底动脉闭塞血管内治疗研究(endovascular treatment for acute basilar artery occlusion study,BASILAR)[47],纳入发病24 h 内基底动脉闭塞卒中患者829 例,647 例接受血管内介入联合药物治疗,182 例仅接受药物治疗,结果表明,与单纯药物治疗组相比,介入联合药物治疗组90 d功能预后改善明显,mRS 评分≤3 分比例更高(32% 比 9.3% ,P < 0. 01),病死率更低(46.2%比71. 4% ,P< 0.01),提示介入治疗或许能改善预后,降低病死率｡2021年,由首都医科大学宣武医院参与的国际基底动脉闭塞性卒中血管内治疗(endovascular therapy for stroke due to basilar-artery occlusion,BASICS)研究纳入发病6 h 内的基底动脉闭塞患者300 例(介入组154 例,药物组146 例),结果显示,两组90 d 良好功能结局(mRS 评分≤3 分;RR = 1. 18,95% CI:0.92 ~ 1. 50;P =0. 19)､症状性颅内出血(RR = 6. 9,95% CI:0. 9~53.0)､90d病死率(RR=0. 87,95% CI:0. 68 ~1. 12)差异均无统计学意义[48]｡
DIRECT-MT 等研究均是我国研究者对于血管内治疗面临问题的不断思考和行动,较国外同行领先发表,BEST 和BASILAR 研究也是较早发表的后循环卒中机械取栓研究的探索｡以上几项研究均是高质量临床研究｡
3. 2 卒中中心建设
在国家卫生健康委员会及各级卫生行政部门的指导管理下,我国的卒中中心建设取得了显著发展｡
3. 2. 1 卒中中心单位数量持续增长:截至2019 年底,全国30 个省级行政区,涵盖292 个地级市742 个县(区),共完成30 家示范高级卒中中心､436 家高级卒中中心(含建设单位)､898 家防治卒中中心(含示范单位)的建设,有力地推进我国卒中防治工作的深入开展[1,49]｡
3. 2. 2区域卒中急救网络初步建成:围绕《健康中国2030 规划纲要》,我国已初步建成省､市两级区域卒中防治体系,取得了一定成效｡“中国卒中急救地图”建设工作,截止至2019 年7 月,全国共有20 个省､73 个区域开通,覆盖医院共890 家[1,49]｡
3. 2. 3卒中绿色通道加快建成:开设卒中急诊绿色通道的基地医院数量不断增加,目前83%的基地医院完成绿色通道建设｡2010 年仅58 家医院开通卒中急诊绿色通道,2018 年达到271 家,通过绿色通道获益的病例数由5. 8 万人次增加至35. 1 万人次[1,50]｡
3. 2. 4血管再通技术飞速发展:急性缺血性卒中血管内再通技术的应用不断加快,覆盖面也逐步加大｡2014 年卒中中心建设启动前,全国急性缺血性卒中血管内介入再通治疗仅1 821 例,2016 年快速增长至3 907 例,2018 年约14 535 例,2019 年则暴增至22 857 例,取得显著成效[1,49,51]｡
3. 2. 5卒中培训工作稳步开展:已建立动脉取栓技术等卒中防治适宜技术培训基地86 个,实现了培训内容的实用性､规范性和统一性,编写了包括《脑卒中的外科干预及介入治疗》在内的6 部教材,出版相关指导文件20 余部,培训工作有序开展[1]｡
3. 3 展望
当前,我国机械取栓技术发展如火如荼,已有从省级三级甲等医院向县级医院覆盖的趋势,卒中中心建设已初具规模｡但仍要看到,卒中救治的技术现状和整体质量总体上与发达国家地区相比仍存在一定差距｡基于我国人群的机械取栓的多中心急性前循环缺血性卒中血管内治疗登记研究(endovascular treatment for acute anterior circulation ischemic stroke registry,ACTUAL)显示,我国患者取栓术后症状性颅内出血发生率为15. 5% ,高于国外研究水平0 ~7.7% [52],提示我们在手术技能､器械开发及围手术期管理方面仍有不足｡
我国临床研究仍未成规模,整体质量仍不高｡BEST 试验的高跨组率,使后循环闭塞血管介入开通治疗的证据仍显不足｡目前,由我国研究者组织的两项关于后循环机械取栓的大型临床试验即急性基底动脉闭塞血管内治疗多中心随机对照临床试验( endovascular treatment for acute basilar artery occlusion : a multicenter randomized clinical trial, ATTENTION; NCT 04751708 ) 和基底动脉闭塞:中国血管内治疗试验(basilar artery occlusion: Chinese endovascular trial,BAOCHE; NCT02737189)正在进行,值得期待｡
我国取栓支架也告别了进口支架垄断的时代｡国产新型取栓支架如Reco(江苏尼科医疗公司)､Captor(上海心玮医疗公司)和Tonbridge(珠海通桥医疗公司)逐步进入临床应用[53-54]｡我们期待更多的国产介入器材的出现｡
通过不断完善卒中中心和卒中绿色通道建设,规范血管再通救治技术培训,加强人才队伍的建设,进一步提高临床和科研水平,使救治技术精益求精,科研力量更加壮大,最终造福卒中患者｡
