多项随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）证实了机械取栓(mechanical thrombectomy，MT）治疗大血管闭塞（large vessel occlusion，LVO）导致的急性缺血性脑卒中（Acute ischemic stroke，AIS）安全性及有效性。尽管MT术后血管再通率很高，但只有33%-71%的患者术后预后良好（90天改量Rankin评分≤2）。从症状出现到再通的时间、缺血核心体积、侧支循环状态可影响MT的疗效。神经保护剂的药理学和非药理方法有哪些呢？

大血管闭塞后，ATP耗尽使维持细胞膜极化的离子泵失活，细胞膜去极化，同时谷氨酸激活NMDA和AMPA受体,使细胞内Ca²⁺和Na⁺持续增加，最终导致钙超载。Tat-NR2B9c（NA-1）可干扰突触后密度蛋白95（PSD95）和GluN2B之间的相互作用，可作为卒中介导的兴奋性毒性潜在的治疗靶点。ESCAPE-NA-1研究纳入接受MT治疗的1105名急性缺血性卒中患者。患者被随机分配（1:1）至Nerinetide组(静脉注射2.6mg/kg，n=549）和安慰剂组（生理盐水，n=556）。术后90天的神经功能评估结果显示，Nerinetide组和安慰剂组没有显著差异，分别有61.4%和59.2%的患者评估预后良好（mRS评分0-2分），两组患者严重不良事件的发生率也相似。然而，在对是否使用阿替普酶进行亚组分析时，未接受阿替普酶治疗的患者与对照组相比，Nerinetide组中有更多患者神经功能预后良好（59.3% vs 49.8%，相对风险1.18）。该研究表明Nerinetide可能具有神经保护作用，但需要进一步探索验证。

研究表明硫酸镁的神经保护机制包括血管舒张作用和NMDAR阻断对神经和胶质细胞保护作用和抗炎作用。FAST-MAG研究纳入了1700名卒中患者，并将他们随机分为硫酸镁组和安慰剂组。两组患者术后3个月mRS评分分布（p=0.28）和死亡率比例（p=0.95)均无显著差异，一项对7个研究进行的荟萃分析也没有观察到硫酸镁对神经功能预后的保护作用。这些研究并没有评价硫酸镁与MT联合治疗的疗效。

研究表明谷氨酸诱导的细胞内Ca²⁺升高是细胞早期死亡的主要原因。细胞凋亡机制发生使细胞进一步损伤，如线粒体释放细胞色素C所引发的凋亡。

一氧化氮（NO），由神经元经一氧化氮合成酶催化合成，与钙调蛋白结合可产生神经毒性级联反应。NO与超氧阴离子反应形成ONOO-，可促进组织进一步损伤。活性氧（ROS）产生所引起的损伤包括细胞骨架组织的异常改变、线粒体功能障碍、炎症分子的形成以及信号通路的触发导致细胞凋亡。NO清除剂包括PTIO和吡喃化血红蛋白聚氧乙烯偶联物（PHP）在NO介导的疾病临床前模型中已显示治疗希望。NO还具有血管舒张作用，参与了脑血流调节。研究表明维持NOS活性对增强侧枝循环至关重要。其他ROS清除剂，包括依达拉奉，已经在日本被批准用于缺血性中风的治疗。NXY-059是一种自由基清除剂，已经在AIS的SAINT试验中进行试验，但结果令人失望。

活性蛋白C （activated protein C，APC）具有广泛的神经保护作用，从抗炎到抗凋亡。局灶性缺血小鼠模型提示，人APC可以通过减少大脑微血管中p53表达，减少细胞凋亡，促进血管完整性来减少梗死面积。在RHAPSODY试验表明人APC重组变异体可降低AIS患者术后颅内出血发生率。

实验性缺血模型和LVOs患者大脑侧枝的数量和大小可体现脑血流重新分布的程度。研究表明软脑膜侧枝（LMA）血流量增加可以显著影响预后。大脑中动脉闭塞患者（MCAO）LMA血流增加使热休克蛋白诱导减少，使半暗带脑组织相关的蛋白质合成增加，阻止了缺血进展。LMA生理学研究表明在急性缺血时，即使是最强劲的侧支循环也不会永远持续下去。在自发性高血压大鼠和肾性高血压大鼠中，缺血半暗带仅在闭塞30分钟后就出现，并在闭塞90分钟后缺血核心迅速扩大，缺血半暗带急剧减少。因此，慢性动脉高压降低了侧枝血管的可持续性，这可能是增强侧枝靶点的一个重要考虑因素。研究表明内皮素A受体拮抗剂可以防止缺血半暗带血流骤降，并改善再灌注。Rho相关蛋白激酶（ROCK）调控肌源性血管收缩，ROCK抑制剂可作为打开侧枝循环的又一潜在靶点。

在MCAO小鼠模型中，当用大容量液体进行交换输血时血红蛋白氧载体（Hemoglobin-based oxygen carriers，HBOCs）可以减少脑梗死面积。小鼠卒中模型研究表明聚乙二醇碳氧血红蛋白（PEG-COHb）改善脑卒中预后的机制包括是氧气转运、释放CO扩张侧枝血管和低剂量CO的抗炎作用。较少的吡硝唑向蛋白质加合物转化以及MCA供血区域HIF-1α的表达减少为改善氧合提供了证据。PEG-COHb、PP-007分子半径较大，可防止内皮外渗。因此，这一代HBOC可以扩张脑小动脉血管，改善缺血组织的氧合。

研究表明常压高氧（Normobaric hyperoxia，NBO）可减缓缺血核心扩张和保护缺血半暗带，但并不改善临床预后。一项对急性缺血性脑卒中后行蝶腭神经节刺激（SPG）对预后的影响研究，结果表明SPG可增加脑侧支血流量，稳定血脑屏障，缩小梗死范围。低温治疗可降低脑代谢，提高大脑糖利用，并可能阻止整个缺血级联发生，从而改善大脑的自我调节功能。