【摘要】

库欣氏病需要准确诊断，仔细选择治疗，和长期管理，以优化患者的结果。垂体学会（The Pituitary Society）召开了一个由50多名学术研究人员和临床专家组成的共识研讨会，讨论最近的循证证据在临床实践中的应用。在虚拟会议前，所有参与者回顾了录像讲座中对从2015年至今的关于库欣病筛查和诊断的；外科、内科和放疗的；与疾病相关和与治疗相关的并发症的数据的总结。在会议期间，提交录像讲座的简要概要，然后进行分小组讨论。将各组的共识意见整理成文件草案，并由所有参与者进行审查和批准。提出关于实验室检测，影像，和治疗方案，以及库欣综合征诊断和库欣病管理流程的推荐。而被认为是在未来的研究中最重要的主题也得到确定。

库欣病的初始治疗及监测复发

垂体手术

经蝶手术被推荐为库欣病的一线治疗方法。缓解，通常定义为术后血清皮质醇浓度低于55 nmol/L (<2 μg/dL)，如果手术由有经验的外科医生进行，大约80%的微腺瘤患者和60%的大腺瘤患者可见缓解。缓解的患者需要糖皮质激素替代，直到HPA轴恢复。由于缓解可能延迟，监测到术后皮质醇谷值通常可以识别此类患者。偶尔，轻度皮质醇增多症、循环库欣病或术前经药物治疗的患者可达到缓解，术后无明显的低皮质醇血症。由经验丰富的外科医生在高病员量中心进行治疗，以及(如MRI检测、无侵袭行、小于10mm等)肿瘤特征似乎与缓解率的增加相关；尚不清楚大腺瘤的内镜治疗是否有潜在的增量获益。总的来说，并发症的发生率很低，经验丰富的外科医生比经验不足的外科医生的发生率更低。新发垂体功能低下(约10%的患者)，以及永久性尿崩症、脑脊液漏和静脉血栓栓塞（VTE）(<5%的患者)是最常见的并发症;围手术期死亡率<1%。

仍不清楚如何衡量库欣病的外科专业技能。与其他医院相比，那些限定神经外科医生进行经蝶手术台数，从而增加外科医生经验的医院，效果更好，并发症更少，而且术后住院时间更短，费用更低。在开展经蝶手术的神经外科医生中，调查数据显示，那些做过超过200例经蝶手术的神经外科医生的并发症发生率最低。由4到5名专家组成的区域性神经外科团队，每250万居民可以获得最佳结果，降低成本，提高整体医疗质量。

对垂体手术的临床考虑和建议

我们建议库欣病患者在任何可能的垂体肿瘤专科卓越中心接受手术(高质量，强烈推荐)，手术应由有经验的垂体神经外科医生进行，并由包括垂体内分泌科医生在内的多学科团队随访(高质量，强烈推荐)。应报告并公开垂体手术的结果和成本-效益(低质量，酌情推荐)。

监测复发

成功进行垂体手术后复发的特点是在最初缓解后再次出现高皮质醇血症的临床和生化特征。定义缓解的标准是术后即刻皮质醇浓度低或检测不到，但并不一定预示没有复发；一些患者在早期缓解后，术后皮质醇浓度很低(<2 -5 μg/dL)，但可能在之后复发。已公布的复发率在5% - 35%之间，一半的复发出现在术后5年内，一半出现在10年或10年以上。

需要终生监测复发情况(专题1)。在术前对去氨加压素有反应的患者中，术后早期对去氨加压素无反应(包括或不包括地塞米松或CRH[促肾上腺皮质激素释放激素])可预测复发风险，但大多数专家并不一致使用或不推荐使用。

与用于库欣综合征的初始诊断相比，LNSC、1-mg DST、UFC和去氨加压素试验对复发的敏感性较低，但特异性较高(表1)。LNSC可以在1-mg DST之前检测到术后皮质醇浓度升高，UFC通常是复发患者出现异常的最后一项检测。因此，LNSC可以允许开展早期干预，但由于结果的差异很大，建议进行系列试验。

在HPA轴恢复后应开始复发情况评估，如果临床有怀疑，应每年或更早地进行评估。然而，在实践中，临床表现和生物标志物可能是不一致的。此外，早期复发的诊断对何时及如何敢于治疗提出了额外的挑战。

对监测复发的临床考虑和建议

我们建议终生监测库欣病的复发(中等质量，强烈推荐)。术后动态检测可以潜在地预测复发(低质量，可自由选择的建议)，但其在临床实践中的应用仍有待确定，因为一些预测复发的可能性低的患者可能在多年后复发。

在现有的检测中，LNSC对检测复发最敏感，应在术后HPA轴恢复后每年进行(质量中等，强烈推荐)。LNSC通常在DST和UFC前显示异常结果，尽管对复发的监测也应考虑到个别患者在初始诊断时哪些特定检查显示异常结果(中等质量，强烈推荐)。如果只有轻微的生化异常，没有高皮质醇血症的临床特征，可以考虑通过重复检测密切监测并治疗并存疾病，而不是治疗潜在的疾病(低质量，酌情推荐)。

重复垂体手术

有生化证据表明库欣病复发且MRI上可见肿瘤的患者可以考虑再次经蝶手术。在某些专家中心，尽管MRI没有发现腺瘤，但有成功再次手术的报告，通常病理上为ACTH染色腺瘤，或在初次手术时IPSS上可见中枢性ACTH梯度。

肿瘤因素，包括大小和存在鞍外延伸，应考虑是否适合再次手术，神经外科医生的经验可能在取得良好结果中发挥作用。文献中再次手术后的缓解率差异很大，从37%到88%不等，至少部分原因是缓解标准和随访时间不同。尽管一些研究报告重复手术的手术(如脑脊液漏、脑膜炎)和内分泌并发症(如尿崩症和垂体功能低下)的发生率明显高于首次手术，但在有经验的患者中严重的并发症发生率较低。

对重复垂体手术的临床考虑和建议

如果没有手术禁忌证，我们建议对有生化证据证明库欣病复发的患者，如果MRI显示肿瘤明显，则再次进行经蝶手术。特别是如果第一次手术不是在优秀的垂体肿瘤中心(低质量，酌情推荐)。如果MRI没有显示肿瘤存在，如果在高病员量中心有经验的外科医生认为可行，并有积极的病理或在初次手术前，可见IPSS的中枢性梯度(低质量，酌情建议)。

库欣病的药物治疗

治疗库欣病的药物主要针对肾上腺类固醇生成、垂体的生长抑素受体和多巴胺受体以及糖皮质激素受体。药物可用于治疗持续或复发的库欣病患者和那些不适合或拒绝手术的患者的皮质醇增多症，以及控制接受放疗的患者的皮质醇浓度。已报告的3期临床试验结果的可用药物和研究药物见表2。

针对肾上腺类固醇生成

已经使用多年的肾上腺类固醇生成抑制剂，包括酮康唑、媒体辣条、米托坦和依托咪酯，以及最近批准的osilodrostat，可以阻断一种或多种肾上腺酶，减少产生和分泌糖皮质激素的合成或肾上腺雄激素，或同时减少两者。它们能有效控制皮质醇过量，但不能直接针对垂体分泌ACTH的腺瘤，也不能恢复HPA轴的昼夜节律。

当治疗是按剂量滴定（dose-titrated）以达到皮质醇正常化，而过度治疗有肾上腺机能不全的风险。另外，对于从一开始就使用高剂量肾上腺类固醇生成抑制剂阻断内源性皮质醇分泌和外源性糖皮质激素替代以避免肾上腺功能不全的患者(即阻断-替代方案)，如果阻断不完全，就会有糖皮质激素过度替代的风险.一些与库欣病患者ACTH增加的不良事件和肾上腺激素在靠近阻断区盐皮质激素或雄激素活性的部位积聚有关。与潜在药物-药物相互作用相关的不良事件是治疗选择和应用的一个关键因素。

酮康唑

酮康唑可阻断多种肾上腺酶，包括早期参与类固醇生物合成途径的肾上腺酶。这种方法避免了雄激素和盐皮质激素前体的过度循环，但它也可以减少性腺类固醇的合成;男性可能会经历性腺功能减退和男性乳房发育（hypogonadism and gynecomastia），这限制了长期治疗。回顾五项研究310例库欣综合征采用平均剂量673.9毫克/天酮康唑治疗，平均随访12·6个月，64.3%的患者显示UFC正常化(中位50%,44.7-92.9%),但多达23%的最初有反应的患者失去生化控制。同样，从200例使用酮康唑的库欣病患者的最大回顾性研究中获得的数据表明，51例患者中有33例(64.7%)接受了超过24个月平均剂量600 mg每日正常UFC浓度的治疗，但有15.4%的患者脱逸（escaped）。还观察到有库欣综合征临床特征的改善，包括体重和血压降低，糖代谢改善，肌肉无力减轻。

肝毒性(10-20%的患者)大多无症状，伴有轻度或中度肝酶升高(≤5 ULN)，通常出现在治疗的前6个月内;这些增加似乎不是剂量依赖的，并在2-12周内逆转剂量减少或停药。然而，由于在没有明显危险因素的患者中有严重肝毒性的报道，美国食品和药物管理局(FDA)引入黑盒子警告并建议用酮康唑治疗的真菌感染患者每周测试肝功能监测。值得注意的是，酮康唑用于库欣综合征在美国是标示外的。5%-20%的患者可见常见的胃肠道紊乱和肾上腺功能不全，患者可见皮疹。有几种药物与酮康唑相互作用；仔细审查病人的药物清单，以发现潜在的未确定的相互作用是必要的。

美替拉酮

11β-羟化酶抑制剂美替拉酮治疗120例库欣综合征(5项研究;平均剂量2127.5 mg / d，平均随访8.7个月)显示71%的UFC恢复正常(中位75.5%;范围45.4-100%)，初始反应后逃逸率高达18%随后的一项对164名库欣综合征患者的多中心回顾性研究报告称，在平均8个月的单药治疗下，平均起始剂量为每天1040mg，逐渐增加到每天1425mg, 43%的患者通过UFC实现了生化控制。一项对31名库欣综合征患者(包括20名库欣病患者)的观察性研究显示，在治疗第一个月后，每天1000 mg的中位剂量连续9个月诱导UFC(-67%)和LNSC(-57%)从基线水平快速下降。在最后一次就诊的患者中，70%的UFC患者和37%的LNSC患者持续恢复正常，1943例患者在9个月时失控，6个月时UFC浓度正常，2例患者LNSC正常。值得注意的是，11-脱氧皮质醇在血液和尿液免疫检测中可能与皮质醇产生临床相关的交叉反应。一项对50名库欣综合征患者的多中心前瞻性研究显示，23名(47%)患者在12周时UFC恢复正常(12周时，最终中位美替拉酮剂量为1500 mg [250；有6例(12%)患者报告肾上腺功能不全接受美替拉酮治疗的患者。

库欣综合征的临床特征(在前瞻性研究中占66%)一般有改善，如血压、葡萄糖代谢、精神障碍和肌肉无力。

多毛、头晕、关节痛、疲劳、低钾血症和恶心是美替拉酮最常见的不良反应；肾上腺功能不全、腹痛和特异反应性皮炎（atopic dermatitis）少见报道继发于高雄激素血症的不良事件可限制长期治疗，尤其是女性患者。

Osilodrostat

概念验证（Proof-of-concept）和2期前瞻性研究表明，作为11β-羟化酶和醛固酮合成酶抑制剂，Osilodrostat可有效降低皮质醇，且耐受性良好。在一项3期、前瞻性、多中心、双盲、随机停药研究中，对137例库欣病患者进行了进一步评估。经过12周的非盲剂量滴定治疗和另外12周的非盲剂量优化治疗后，72例(53%)患者保持了正常的UFC，并符合随机化的条件。到第34周，在随机治疗期结束时，36例随机分配给osilodrostat的患者中有31例(86%)保持正常UFC，而35例随机分配到安慰剂的患者中有10例(29%)保持了正常UFC (OR 13.7, 95% CI 3.7-53.4;p<0.0001)。

使用osilodrostat治疗也产生了临床改善。到48周时，患者的体重、血压、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇较基线下降，空腹血糖和糖化血红蛋白浓度下降。生活质量和抑郁得分也有所提高。

8-11%的患者报告有恶心、贫血和头痛，约一半的患者报告有与低皮质醇血症相关的不良事件，主要发生在非盲签剂量滴定期间。这些不良事件通常可以通过减少剂量或中断来控制，尽管在70名有一项或多项低皮质激素相关不良事件的患者中，有25名(36%)患者需要糖皮质激素替代治疗。此外，在3期研究中，137例接受治疗的患者中，有58例(42%)显示了肾上腺类固醇前体水平升高的影响，包括低钾血症和高血压；106名妇女中有12人(11%)报告多毛症。在另一项前瞻性3期研究中，44例患者中，接受osilodrostat治疗12周后，平均UFC低于或等于ULN的患者比例(77%)显著高于安慰剂(8%)，临床特征、心血管疾病标志物和生活质量均有改善。在27%的患者中发生与低皮质醇相关的不良事件。

米托坦

米托坦可抑制多种类固醇生成酶，并在分泌类固醇的肾上腺皮质细胞中具有持久的肾上腺素溶解作用。在80%的患者中，它抑制高皮质醇血症，但起效缓慢，生物利用度变化很大。当需要治疗肾上腺功能不全时，CYP3A4介导的皮质醇快速失活诱导需要糖皮质激素替代剂量增加2 - 3倍，或采用阻断-替代策略。它很少用于库欣病。大多数研讨参与者认为，使用米托坦应限于肾上腺癌患者。

依托咪酯

最初是作为麻醉剂开发的，依托咪酯被证明能迅速使皮质醇浓度正常化，导致在重症监护环境中治疗的患者急性控制严重的高皮质醇症低剂量依托咪酯(0.4 - 0.05 mg/kg/h)可产生部分封锁；高剂量(0.5-1 mg/kg/h)可完全阻断，并静脉注射氢化可的松避免依托咪酯引起的肾上腺功能不全。重症监护室外住院治疗的患者可使用极低剂量(0.025 mg/kg/h)，201，尽管这可能取决于当地的做法。

与脂质制剂相比，依托咪酯丙二醇制剂(the propylene glycol preparation of etomidate）较常与血栓性静脉炎和注射疼痛有关，同时也伴有额外的不良事件，如溶血、肾小管损伤，以及高剂量下的乳酸性酸中毒。

靶向垂体生长抑素和多巴胺受体

多巴胺激动剂卡麦角林(cabergoline)和生长抑素受体配体帕瑞肽(pasireotide)均用于有持续或复发性皮质醇增多症的库欣病患者，尽管只有帕瑞肽被监管机构批准用于该人群。对于有巨大残留肿瘤的患者和有促肾上腺皮质激素肿瘤进展，或Nelson综合征的患者，有可见的肿瘤控制(缩小和预防生长)，在临床上是重要的。

帕瑞肽（Pasireotide）

在一项对162名库欣病患者行皮下帕瑞肽进行治疗的3期研究中，15-26%剂量未增加的患者在6个月时UFC恢复正常。在UFC基线低于5倍ULN（正常值上限）的患者中，UFC正常化率较高，并且在大多数患者中有显著的临床改善。

另一项3期研究用10mg或30mg帕瑞肽长效缓释剂(LAR)治疗150例库欣病患者。在第7个月，两组患者中都有62例(40%)显示UFC正常化，无论剂量滴定如何，UFC基线低于2倍ULN的患者的反应最高。在第12个月，UFC正常化患者的血压改善比未UFC正常化的患者更大；无论UFC控制与否，BMI、体重、腰围和生活质量均有改善。长期扩展研究表明，在选择的继续研究的患者中，生化和临床改善可以维持长达5年。值得注意的是，在现实生活中，很少有关于长期治疗依从性的数据，而且几项研究表明治疗停药率很高。帕瑞肽LAR治疗也使在10mg剂量下，中位肿瘤体积减少了17.8%，在30mg剂量下，减少了16.3%。15例(43%)接受10mg剂量的患者和18例(47%)接受30mg剂量的患者中位肿瘤体积至少减少了20%。

对5例双侧肾上腺切除术后库欣病伴Nelson综合征患者的纵向研究表明帕瑞肽LAR能迅速抑制ACTH浓度，并在24周内持续降低。

三分之一到三分之二的库欣病肿瘤中含有USP8的突变，这些突变的肿瘤比野生型肿瘤表现出更高的SST5表达。因为帕瑞肽对该受体有很高的亲和力，USP8突变状态可能被证明是预测治疗反应的有用标记。

帕瑞肽的高血糖风险较高。在两项3期研究中，大约70%的患者报告与高血糖相关的不良事件，大约一半的患者需要使用新的抗糖尿病药物或调整剂量。高血糖的发生率被认为是由于胰岛素和肠促胰岛素分泌受到抑制，同时又受到较低程度的胰高血糖素抑制。因此，使用GLP-1受体激动剂或DDP-4抑制剂治疗被认为是有用的。

卡麦角林

卡麦角林用于库欣病的现有数据主要来自小型回顾性研究，表明有25-40%的患者出现生化正常化，有20-40%的患者在最初恢复正常的情况下失去控制。

一项对53名患者进行的回顾性多中心队列研究显示，中位卡麦角林剂量为每周2.3mg(范围为0.5-6.0)，第一年有40%的患者UFC正常，但中位随访32.5个月后，只有23%的患者UFC持续恢复正常。控制率低可能是由于滴定不足，一项针对20名患者的小型研究显示，在24个月时，8名患者(40%)的UFC正常。25%-40%有完全应答者的体重、血糖控制和高血压得到改善，有50%的患者肿瘤缩小。Nelson综合征患者对卡麦角林也有反应，ACTH恢复正常和肿瘤收缩都有报道。尽管在此背景下，卡麦角林未获批准，但已被用于患有泌乳素瘤和其他垂体腺瘤(包括库欣病)的孕妇。

卡麦角林诱发的冲动控制障碍可能报道不足，表现为性欲亢进、病态赌博、过度饮酒、暴饮暴食和不受控制的购物。这种行为可能发生在卡麦角林治疗开始后的几个月内，或可能在随后出现，并在停止治疗后改善或解决。

用于帕金森病患者的高累积剂量麦角胺衍生多巴胺激动剂与心脏瓣膜返流风险相关。尽管一项关于泌乳素瘤的研究发现，剂量越大，轻度三尖瓣反流越频繁，但一项大型多中心研究发现，卡麦角林累积剂量与年龄校正后任何瓣膜异常患病率之间没有相关性。此外，一项荟萃分析显示，这种超声心动图检查结果是否具有临床意义仍是一个悬而未决的问题。

靶向外周组织糖皮质激素受体

米非司酮

糖皮质激素受体阻滞剂米非司酮对控制高皮质醇症的某些影响是有效的，无论其原因是什么。

一项对50名内源性库欣综合征患者(包括43名库欣病患者)进行的非盲研究表明，经过24周的治疗后，在同时诊断为2型糖尿病或糖耐量受损的25例患者中，有15例(60%)在口服糖耐量试验中，葡萄糖曲线下面积较基线至少显著降低了25%。21例高血压患者中有8例(38%)舒张压显著降低至少5mm Hg。胰岛素抵抗、体重、腰围和生活质量也有所改善。

12名患者血压升高，包括9名低钾血症患者，他们需要安替舒通（spironolactone），这与盐皮质激素受体激活相一致。子宫内膜肥大（Endo metrial hypertrophy）和不规则月经出血也被报道，这与米非司酮的抗孕激素活性一致。对7名有肾上腺功能不全体征和症状的患者使用地塞米松，强调需要仔细监测尽管使用米非司酮治疗。即使使用米非司酮，皮质醇浓度仍然很高，低皮质醇通常用于确认由于过度使用其他药物治疗而导致的肾上腺功能不全，但不能使用米非司酮。相反，只能利用临床特征。

在一项长期扩展研究中，对27例库欣病患者进行米非司酮持续治疗，结果显示ACTH浓度持续增加至少2倍，但3例大腺瘤患者从基线到25个月有肿瘤体积进展，与ACTH增加无关。应密切监测甲状腺功能，并根据需要调整甲状腺激素替代考虑到与米非司酮的药物相互作用的可能性，应仔细审查所有伴随的药物。

对药物治疗的临床考虑和建议

我们建议根据临床情况，包括皮质醇增多症的严重程度，对所有库欣病患者进行个体化药物治疗。监管批准、治疗可得性和药物成本因国家而异，往往会影响治疗选择。然而，在可能的情况下，重要的是考虑平衡治疗费用与无效或治疗不足的费用和不良后果。对于严重疾病的患者，主要目标是积极治疗以使皮质醇浓度正常化(或使用米非司酮时皮质醇的作用)。UFC和LNSC的多个系列测试用于监测治疗结果。专题3和图2简要总结了关于如何最好地结合每种不同处理方案的研讨讨论。

药物治疗的初步治疗选择

因为其可靠的有效性，通常首先使用肾上腺类固醇生成抑制剂。对于病情轻且MRI未见肿瘤的患者，通常首选酮康唑、osilodrostat,或美替拉酮。卡麦角林也可用于轻度库欣病；它的疗效较差，起效较慢，但需要的剂量较之前描述的药物的少。，因为肿瘤有缩小的可能性，对于轻到中度疾病和一些残留肿瘤的患者，可能会优先使用卡麦角林或帕瑞肽。然而，帕瑞肽高血糖的高发率将使对患者的选择至关重要。

对于重症患者来说，皮质醇的快速恢复是最重要的目标。使用osilodrostat和美替拉酮，通常在数小时内见效，而使用酮康唑则在数天内见效。静脉注射依托咪酯也能迅速起作用，如果病人不能口服药物，也可以使用。对于严重的皮质醇增多症患者，与类固醇生成抑制剂的联合治疗可能是必要的。然而，如果皮质醇增多症很严重，并且对优化的药物治疗无效，包括联合治疗，应考虑双侧肾上腺切除术，以避免恶化的结果。

其他病人的因素对最初的治疗选择可能很重要。例如，卡麦角林不应用于有躁郁症或冲动控制障碍病史的患者，但可能首选用于渴望怀孕的年轻女性。虽然这些药物都没有被特别批准用于怀孕，但对于选定的怀孕妇女，可以考虑采取预防措施。在这种情况下，考虑到怀孕期间正常的皮质醇水平较高，使用更高的皮质醇临界目标(如1.5倍ULN)。

米非司酮改善与皮质醇增多症相关的关键临床特征，特别是高血糖和体重增加。然而，在标准的临床实践中使用它可能是具有挑战性的，并经常恶化低钾血症。由于没有可靠的生化指标来监测皮质醇浓度，过度治疗增加了肾上腺功能不全的风险，而米非司酮及其代谢物的半衰期较长，如果出现肾上腺功能不全，需要几天的应激剂量糖皮质激素替代，最好使用地塞米松。由于皮质醇测量对剂量或安全性监测没有帮助，米非司酮只能由在库欣病方面有丰富经验的临床医生使用；同样重要的是，要告诉患者，特别是对于肾上腺功能不全的患者，监测皮质醇浓度是不可靠的。

很少有严格的数据支持联合治疗的特定方案，但已经描述过几个。当单药治疗无效时，许多专家考虑将酮康唑与美替拉酮联合使用，以最大限度地阻断肾上腺素，或允许两种药物的剂量都降低，尽管类固醇生成抑制剂加肿瘤靶向剂，如酮康唑加卡麦角林，特别是当存在可见肿瘤时，也是一个合理的组合。其他可以使用的组合包括卡麦角林、帕瑞肽和酮康唑三联；加上美替拉酮，酮康唑和米托坦。也应考虑到联合治疗加重不良反应的风险，如QTc延长。

选择性肾上腺类固醇生成抑制剂

肾上腺类固醇生成抑制剂最长的临床经验是酮康唑和美替拉酮。这些药物在欧洲已获EMA批准用于库欣病，但在美国未获批准(在美国，只有Osilodrostat被FDA批准用于这一类疾病)，而且它们可能在一些国家无法得到。酮康唑可能因易于剂量滴定而受到青睐，但由于担心引起肝脏毒性，它的剂量经常不足。应定期监测肝功能检查，但如果肝功能检查轻微升高但稳定，不一定要停止治疗。Osilodrostat和美替拉酮可使大多数患者迅速得到控制。它们不受肝功能测试监测的限制，男性也不会出现性腺功能减退。鉴于其高效和每日两次的剂量，随着它的广泛使用，预计它将得到越来越多的使用。有必要监测肾上腺功能不全和osilodrostat对雄激素的影响，但尚不清楚在长期治疗中是否应根据患者性别选择治疗。米托坦，很少用于患者库欣病。在大多数中心，有一个较慢的开始行动。

对于严重疾病或周期性库欣综合征患者，以及不适合手术的患者，可以考虑采用阻滞-替代方案。如果由于外部因素(如COVID-19大流行、缺乏交通或其他问题)而很少进行监测，这可能是一种特别有用的方法。需要谨慎避免糖皮质激素过度替代和诱发医源性库欣综合征。

监测药物治疗的反应

对所有患者，需要常规监测治疗疗效，包括测量皮质醇(米非司酮除外)、患者症状和并存疾病病，特别是体重、血糖和血压。此外，生活质量是重要的考虑因素，最好是通过患者报告的结果。皮质醇浓度通常用UFC来测量；值得注意的是，该检查对肾上腺功能不全的诊断没有帮助。早晨皮质醇、LNSC或两者均检查，都可以作为一种替代方法，但由于昼夜节律的丧失，目前尚不清楚只针对昼夜分泌是否有意义。然而，早晨皮质醇的值对于那些晚上服药剂量比早晨高的病人可能特别相关。使用帕瑞肽LAR使UFC和LNSC均得到正常化的患者比UFC单独正常化的患者有更好的临床结果，每日两次的较高的睡前治疗剂量可能有助于恢复昼夜节律模式，但没有严格的证据支持后一种方法。

由于设计、药物上调方案、比较组、纳入和排除标准、主要终点甚至在前瞻性研究中也存在差异，因此无论是对疗效还是不良反应，很难直接比较治疗结果。此外，一些药物尚未对库欣综合征进行前瞻性研究。当以UFC正常化为目标时，基于几个前瞻性临床试验的数据，osilodrostat的疗效最高，其次是美替拉酮(回顾性和前瞻性数据)、酮康唑(回顾性数据)、帕瑞肽(前瞻性数据)和卡麦角林(回顾性和前瞻性数据)。由于库欣综合征和糖尿病临床特征的改善被用作米非司酮疗效的标志物，该药物不能直接与其他可用治疗方法进行生化疗效的比较。

如果皮质醇浓度在用最大耐受剂量治疗2 - 3个月后持续升高，应考虑改变治疗。如果皮质醇没有正常化，但其有降低或有一些临床改善，可以考虑联合治疗。如果对治疗有明显的耐药性，我们建议转换到另一种治疗。然而，重要的是要确保剂量不足导致的疾病控制不足不会被误解为对治疗的耐药性。

对于肾上腺素靶向药物，由于ACTH-皮质醇反馈中断，可能会引起对肿瘤生长的担忧。然而，很难确定这种肿瘤进展是由于丧失这种反馈，还是反映了潜在的疾病进袭性（aggressive ）、复发性的行为。我们建议监测促肾上腺皮质激素的浓度，因为大量的增加可能预示着新的肿瘤生长，且需要行MRI，但需要说明的是促肾上腺皮质激素的半衰期较短，浓度波动，因此它们可能不一定反映肿瘤的生长。如果发现肿瘤大小进行性增加，应暂停治疗，应重新评估管理。MRI通常在治疗开始的6-12个月后进行，每隔几年重复一次，视临床情况而定。

在联合治疗中，监测潜在的重叠毒性也很重要，特别是QTc延长，以及药物与药物的相互作用。

新生库欣病的初始主要的和术前药物治疗

当由于定位不良、临床有显著的侵袭性、或MRI上不可见（lack ofvisualisation）而无法成功切除腺瘤时，应采用初始主要的(primary)药物治疗。评估几种新型药物疗效的双盲、随机3期研究包括一小部分新生库欣病患者，范围从0%到28%。需要进一步的研究来证明不同的药物疗法在这种情况下的效用，无论是单药治疗还是联合疗法，同时也要考虑到这种治疗对腺瘤大小的潜在影响。

发表的关于库欣病患者术前药物治疗的证据很少，虽然存在区域差异，但它没有用于大多数患者。一项荟萃分析显示，在术前和术后辅助治疗中接受降低皮质醇药物的受试者之间，皮质醇正常化率没有差异。对于有手术禁忌证的重症患者或等待手术时间较长的患者，术前药物治疗可能是一种选择，或对需要快速控制皮质醇的皮质醇增多症有危及生命的并发症的患者医生调查显示，高达20%的库欣病患者术前使用酮康唑或美替拉酮进行治疗，特别是那些有较严重临床特征或不可见腺瘤的患者。

回顾性研究表明，术前平均4个月的使用类固醇生成抑制剂治疗可使皮质醇正常化率达到50-72%，尽管在只有三分之一的患者中观察到主观症状改善。从理论上讲，术前药物治疗导致的术后低肾上腺素发生率可以防止促炎性和促凝性状态的发生，但无论是否使用上述药物，包括静脉血栓栓塞（VTE）的术后并发症，，都是相似的。如果术前HPA轴恢复，术后可能不会出现肾上腺功能不全，因此很难判断是否缓解。

术前卡麦角林的价值可能有限，因为在前瞻性治疗6周的队列中，只有四分之一的患者皮质醇显著下降。

对新生库欣病初始主要的和术前药物治疗的临床考虑和建议

目前尚无严格的数据支持使用初始主要的或术前的药物治疗。大多数专家会考虑在无论是由于时间安排，还是由于外部因素，如流行病而延迟手术的情况下使用肾上腺类固醇生成抑制剂(非常低质量，酌情推荐)。

有潜在威胁生命的代谢、精神、感染、心血管或血栓栓塞并发症的严重库欣病患者也可能从某些患者的术前药物治疗中获益(低质量，酌情推荐)。虽然这一获益尚未得到明确证实，但一些专家认为它可能对血糖、心血管和凝血参数有潜在的有利影响(非常低质量，酌情推荐)。很少有专家使用其来减少术后皮质醇恢复症状的程度（to decrease the extent of postoperative cortisol withdrawal manifestations）。

因为术后对手术治愈的皮质醇评估是不可靠的，对接受术前治疗患者的监测和随访具有挑战性。患者对这一方法的看法将有价值纳入未来的研究(非常低质量，酌情推荐)。