《Journal of Neurosurgery》杂志 2021年4月刊载[23;135(6):1789-1798.]美国 University of California San Diego九家医院的Mihir Gupta , Varun Sagi , Aditya Mittal ,等十四位医生联合撰写的《三次或三次以上伽玛刀放射治疗复发性三叉神经痛的结果。Results of three or more Gamma Knife radiosurgery procedures for recurrent trigeminal neuralgia.》（doi: 10.3171/2020.10.JNS202323.）。
目的
伽玛刀放射外科治疗(GKRS)是治疗三叉神经痛(TN)的一种既定的手术选择，特别是对于高危手术候选者和复发性疼痛。然而，三次或以上GKRS治疗后的结果很少有报道。
三叉神经痛(TN)是一种罕见的神经性面部疼痛，其特征是疼痛在一个或多个三叉神经节的分布反复发作与三叉神经痛(TN）相关的疼痛被认为是最严重的神经源性疼痛之一，对日常生活有灾难性的影响。尽管针对TN的各种内科和外科治疗已经发展起来，但由于许多患者在治疗后疼痛持续或复发，保持长期缓解仍然是非常具有挑战性的。
伽玛刀放射外科治疗(GKRS)是一种被广泛研究的治疗药物难治性TN的消融治疗方式，特别是对于那些不能接受微创手术(如微血管减压术)的患者。选择第一次GKRS治疗反应良好后疼痛复发的患者可以进行第二次GKRS治疗。然而，仍然很少研究三次或更多次GKRS治疗的结果和安全性。来自两个已发表队列的证据表明，第三次GKRS治疗方法的疗效可能与前两种治疗方法相当，但有不同程度的副作用。
我们描述了我们在两个医院中对患者进行三次或更多次GKRS手术治疗TN的经验，这是迄今为止最大的此类系列。将这些结果与之前的研究进行比较，突出了在这种罕见情况下共同的主题和改进研究设计的机会。我们也讨论了在诊断分类和病理生理学理解这一复杂的，致人衰弱的疾病的进展的证据。
方法
作者对1997年7月至2019年4月期间在两个不同医院接受至少三次GKRS治疗的复发性TN患者进行了一项多中心回顾性分析。临床特点，放射外科剂量和技术，疼痛的结果，和并发症被回顾。疼痛结果采用Barrow神经研究所(BNI)量表进行评分，包括疼痛缓解时间(BNI评分≦III)和复发时间(BNI评分>III)。
病人的选择
我们对在圣地亚哥伽玛刀中心(SDGKC)或霍格伽玛刀中心(Hoag)接受3次或3次以上GKRS治疗的TN患者进行了回顾性病史审查。患者在1997年7月至2019年4月期间接受GKRS治疗。通过内部数据库搜索确定了43例连续患者的初始队列。我们排除了记录不完整的患者(n = 8)，既往在其他医院进行放射外科治疗的患者(n = 3)，或既往在外院进行肿瘤切除术时因医源性损伤引起的面部疼痛(n = 2)。最终队列包括30例患者，其中SDGKC治疗9例，Hoag治疗21例。各中心均获得医院伦理审查委员会的批准。门诊病人，住院病人和电话访谈文件从医疗记录中被回顾。收集有关人口统计学、合并症、放射外科技术、其他外科治疗、各种治疗时间和疼痛结果的数据。
放射外科治疗
如前所述，在SDGKC进行伽玛刀治疗的团队包括医学物理师、放射肿瘤科医生和神经外科医生。在局部麻醉下应用Leksell立体定向框架(Elekta AB)。然后使用短重复时间的轴位序列进行立体定向平扫MRI，按1mm分层。在Leksell GammaPlan工作站(Elekta AB)上进行剂量选择和靶区规划。靶区选择在三叉神经根进入区(REZ)区域，大约在桥脑连接处前方2-4mm（approximately 2–4 mm anterior to the junction with the pons）。所有患者的最大剂量通常为80 - 95 Gy，使用单个4毫米等中心照射。50%等剂量线通常与脑干表面相切。重复使用相同的靶区和剂量。
Hoag的治疗以类似的方式进行，只是做了一些修改。MRI检查平扫和对比增强序列。靶点包括三叉神经REZ区域的近端（proximal trigeminal nerve in the region of the REZ），在某些情况下，包括半月神经节(the Gasserian ganglionGG)。重复治疗的靶区通常选择在更远端的神经部分，以达到每次治疗0.34-0.4 cm3的相同的治疗体积（at more distal portions of the nerve in order to achieve similar treatment volumes of 0.34–0.4 cm3 at each treatment）。在计划软件中绘制三叉神经的轮廓，并给予典型的最大剂量81 Gy。两个中心的所有患者均使用Elekta U型、4C型或Perfexion型伽玛刀治疗。
结果
共确定30例患者，其中女性16例，男性14例。第一次GKRS治疗前的中位疼痛持续时间为10年。三名患者(10%)患有多发性硬化症。第三次治疗后疼痛缓解的时间较长(p = 0.0003)，而疼痛复发的时间在每一个连续治疗后相似(p = 0.842)。在第三次治疗后，93.1%的患者疼痛得到完全或部分缓解。在第3次治疗后，没有经皮手术的患者(p = 0.0111)和GKRS治疗前疼痛持续时间较短的患者(p = 0.0449)的最大疼痛缓解效果显著优于第3次治疗。
第三次GKRS治疗后，29%的患者出现新的或进展性面部感觉功能障碍，14%的患者报告为疼痛不适（ bothersome）。一名患者出现面部抽搐，另一例患者持续流泪。在第三次治疗后，没有发现有统计学意义的不良反应预测因素。在平均39个月的随访中，77%的患者保持了完全或部分疼痛缓解。3名患者接受了第四次GKRS治疗，其中1例患者最终接受了5次治疗;所有患者均报告在延长随访期间疼痛持续缓解。
讨论
虽然已经研发了许多治疗三叉神经痛（TN）疼痛的内科和外科方法，但鉴于TN疼痛的复发性，成功的长期管理仍然具有挑战性。卡马西平一线药物管理与高达50%的长期失败率相关。神经血管压迫和药物难治性TN患者接受MVD有较高的成功率，但每年仍有高达4%的复发率。尽管在1年随访中，GKRS与MVD的疼痛控制效果相当，但在GKRS治疗的5年内，超过50%的患者可能会经历不同程度的反复疼痛，类似的复发率已被记录在第二次GKRS治疗和作为其他手术治疗难治性TN的补救性GKRS治疗后。
与先前队列的比较
虽然首次和重复GKRS治疗的效用已经得到了广泛的研究，但迄今为止，只有两个已发表的队列研究了第三次GKRS治疗的结果，总共有38名患者。我们报道最大的接受3次或3次以上GKRS手术治疗的TN单组患者。表4将我们的结果与之前的队列进行了比较。所有这三项研究主要由没有MS病史的患者组成，其中许多人接受过其他消融治疗或MVD，以相似间隔接受过一系列GKRS治疗，并在第三次GKRS后经历了相似的疼痛缓解率。我们的结果证实了之前的研究结果，即第三次GKRS治疗可使超过80%-90%的患者完全或部分缓解，并且在三次连续治疗中每一次疼痛复发的时间是相似的。值得注意的是，在第三次治疗的大约2年内，队列中的大多数患者经历了疼痛复发。
然而，对这些结果进行比较时必须谨慎，主要是因为尚不清楚每个队列中患者面部疼痛的诊断检查和疑似病因。 因此，聚集不同的面部疼痛亚型可能会在每个研究中引入混杂因素。面部疼痛的诊断和分类仍然具有挑战性。不同学科的专业组织，包括神经学、疼痛管理、牙科、耳鼻喉科，都对面部疼痛的类型制定了不同的分类。不同的分类使建立统一的诊断术语、比较自然史和结果研究的结果以及制定面部疼痛的一致临床管理指南的努力复杂化。
在本研究中，我们使用三叉神经痛这个词来描述神经痛和混合神经痛/神经性面痛的不同亚型。即使是根据详细的病史和高分辨率成像进行分类，也可能无法根据病因对患者进行准确分组。将诊断分类应用于那些在现代分类和成像方式之前进行初始检查的患者可能是有问题的。这些考虑与我们的系列和之前发表的两个三次-GKRS群组特别相关。总的来说，治疗的时间范围从1995年到2019年，尚不清楚影像学检查和术前手术发现等诊断细节(表4)。因此，我们仅根据患者记录中证实的症状和体征对患者进行分类。而不是根据预先选择的方案来分配诊断分类。
副作用
我们的队列中总共有20例患者最终出现面部麻木(图3)，这与之前的研究结果一致，即面部感觉功能障碍是GKRS治疗的主要副作用。我们的队列中没有患者在第三次治疗前出现恼人的麻木(bothersome numbness)，但需要注意的是，许多在第一或第二次治疗后出现恼人症状的患者可能已被排除在第三次GKRS治疗的考虑之外。只有1例患者在后续治疗后出不恼人的麻木症状恶化。每次治疗后有1-2例出现面部抽搐，2例在第二次治疗后出现流口水（drooling），1例在第三次治疗后出现过度流泪（excessive tearing）(表2)。面部抽搐和流口水可能是三叉神经运动功能障碍的后遗症，可在大约2%接受重复GKRS治疗的患者中观察到。然而，不能排除面部神经功能障碍的可能性。同样，在TN中，自主神经症状(如过度流泪)也可与疼痛相关，但出现该症状的患者没有眼部疼痛（ophthalmic division pain），这增加了治疗相关效应的可能性。这一队列的感觉并发症特征受到回顾性研究设计的限制，特别是没有客观感觉检查的电话随访的普遍性;因此，这些影响只能被分成两种主观类别:恼人的症状和不恼人的症状。
Helis等人记录了接受第三次GKRS治疗的患者的眼部并发症发生率为18.2%，这在我们的队列中没有重复出现这些并发症包括干眼症和角膜擦伤（dry eye and corneal abrasion），与三叉神经感觉功能障碍一致，可能表明脑干水平的辐射影响。事实上，作者发现近端靶点位置和增加照射脑桥或REZ的剂量，是他们的队列中非麻木毒副作用的预测因子。虽然我们没有分析脑干或周围结构的剂量，但我们没有发现不良反应与照射靶区(REZ vs GG)、处方剂量、疼痛缓解或麻木之间的统计学显著关系(表S3)。剂量学相关因素，如解剖靶点(p = 0.28)、累积辐射剂量(p = 0.86)和最大个体治疗剂量(p = 0.86)也不能预测不良事件(表S3)。如表4所示，在三个已发表的三次GKRS系列中，有可获得的在第一或第二次治疗后新增或加重面部麻木的累积率为17/47(36.2%)，在第三次治疗后的为18/68(26.5%)。其他副反应发生率第1、2次治疗后为7/47例，占14.9%，第3次治疗后占6/68，占8.8%。
缓解疼痛
Park等人在一项针对重复GKRS治疗复发性TN患者的大型回顾性队列研究中发现，初始治疗后完全缓解的疼痛预示着重复治疗后疼痛缓解率较高。作者还注意到重复治疗后出现额外感觉丧失的患者的缓解时间较长。在首次接受GKRS治疗的患者中，Régis等人注意到，既往手术少于2次的患者和发生GKRS治疗后感觉减退的患者的长期疗效有所改善。这些结果与我们的发现相一致，即长期疼痛患者和那些接受过更多经皮手术的患者从第三次GKRS治疗中获益明显较少，这可能表明有一组长期疼痛患者接受消融手术难以治愈。需要在更大的对照队列中对这些发现进行探索。
多发性硬化（MS）患者
与Helis等人的经验相似，我们对选择的第三次GKRS治疗后失败的患者提供了第四次GKRS治疗，包括1例MS患者和另一例较早(remote)MVD术后复发后长期存在症状的患者。鉴于我们的三个持久缓解疼痛病人附加GKRS治疗以及Helis等治疗的3例,有可能是对以前三次治疗有良好反应的和毒性最小的患者亚组，可能是第四次人GKRS治疗的候选者。
值得注意的是，上述多发性硬化患者在第4次治疗后近4年也接受了第5次GKRS治疗。在我们的队列中，另一名患有双侧TN的MS患者也接受了5次GKRS手术(3次在右侧，2次在左侧)。对于多发性硬化患者神经性面部疼痛频率增加的解释包括脑桥脱髓鞘斑块影响中枢性疼痛通路或周围炎症导致三叉神经传入神经血管压迫易感性增加（Proposed explanations for the increased frequency of neuropathic facial pain in MS patients include demyelinating plaques in the pons affecting central pain pathways or peripheral inflammation causing increased susceptibility of trigeminal afferents to neurovascular comspanssion）。在一项对多发性硬化症和TN患者各种手术治疗效果的系统综述中，Zakrzewska等人发现，与非MS患者相比，MS患者手术干预后的反应率和持续时间持续较低。他们建议对MS患者进行更密切的随访和更早的考虑重复手术干预。尽管他们强调在审查的研究中证据的总体质量和数量都很低。与之前的报告一致，以持续疼痛为特征的TN症状或与MS相关的症状难以控制，在我们的队列中，持续疼痛(p = 0.21)和存在MS (p = 0.18)的疼痛缓解的可能性较低(表S4)。
结论
作者描述了迄今为止接受三次或更多次GKRS治疗的难治性三叉神经痛（TN）患者的最大系列。第三次治疗可能在长期疼痛缓解、复发和不良反应方面产生与前两种治疗类似的结果。
作者现在报告的是到目前为止三次或更多次GKRS治疗复发TN患者的最大研究系列。我们的结果,与以前的两个队列研究,表明第三次GKRS治疗疗效高、超过80%-90%的患者达到完全或部分缓解,大部分在2年内出现复发。第三次治疗后缓解的时间较长，而复发的时间在三次连续治疗后相似。在第三次GKRS治疗前，疼痛持续时间较短或较少的接受经皮手术的患者获得了最大的益处，这可能表明对消融手术有反应的疾病亚型。三叉神经感觉功能障碍是最常见的不良反应，尽管值得注意的是，在我们的队列中，所有这些患者在最后一次随访中仍报告有充分的疼痛缓解，但应告知患者在多次GKRS治疗后可能出现令人烦恼的麻木的风险。初次治疗后出现运动功能障碍的患者还必须咨询第三次手术后症状恶化的风险。需要更大型的研究来验证这些假设，探索第三次GKRS治疗在多发性硬化（MS）患者中的效用，并确定第四次GKRS治疗的标准。未来的研究必须特别注意准确描述面部疼痛的当前症状和潜在病因。
