神外历史上的今天｜致敬大脑皮层研究先驱Brodmann - 脑医汇 - 神外资讯

1868年11月17日，153年前的今天，德国著名神经学家科比尼安·布罗德曼（Korbinian Brodmann）出生。他对大脑皮层结构和分区的研究及命名构成了现代大脑皮层研究的基础，至今仍指引着世界神经学研究者探究人类大脑的脚步。

与19世纪欧洲绝大多数学者不同，布罗德曼的一生充满了悲剧与艰难的争斗。他的家庭环境和他所接受的教育之恶劣，令人们对他之后在大脑皮层研究中所取得的成功以及他的研究发现对人类医学科学的巨大贡献肃然起敬。

1868年11月17日，德国南部的一个名叫利格斯多夫的小村庄中，一个在当地望族布罗德曼家族中工作的女佣诞下了这位未来的神经学家，他是约瑟夫·布罗德曼与这位女佣的私生子。在这个保守的地方，像他这样的私生子甚至只能由村里的牧师为他取名，并且无法冠以父母双方中任何一方的姓氏。心底带着鄙夷的牧师为了羞辱这个本就不幸的孩子和他的母亲，以传说中犯下过罪孽的一位圣徒的名字“科比尼安”为他命名，这个名字像一记耻辱的烙印，让他被整个村庄都视为“耻辱”和“污点”。从布罗德曼记事起，他就在村里人的排挤和冷待中艰难地成长。

布罗德曼在村里接受了为期6年的基础教育，他的老师这样评价他：“他的学习能力很差，但还是勉强读了中学。”少年时期的布罗德曼辗转于贝林根、西格马林根和康斯坦茨的中学之间，在颠沛流离中完成了中学学业。在1886年，科比尼安18岁时，他的父亲约瑟夫才和他的母亲索菲亚正式结婚，他的名姓才得以完整，并在未来与人类大脑皮层紧紧联系在一起。在布罗德曼随后的一生中，除了从未停歇的动荡和纷争，也有着种种意想不到的幸运巧合。

1889年，高中毕业的布罗德曼在慕尼黑学医，1890年又前往乌兹堡游学。也许是因为童年经历，他对每一段来之不易的学习机会都格外珍视。在乌兹堡学习期间，他有幸旁听了X射线的发现者、第一位诺贝尔物理学奖获得者伦琴的医学物理学讲座。1891年，布罗德曼前往柏林，除了继续参加各种医学讲座和课程之外，他还旁听了以伊曼努尔·康德（Immanuel Kant）的批判哲学为主题的讲座，这场讲座深深影响了他一生的研究工作。1892年到1895年，他在弗莱堡学习，最终正式成为一名执业医师。在获得执业资格后，布罗德曼先是在德国黑森林地区做了几个星期的全科医生。随后，他深觉医学道路之艰深，从前所学之皮毛着实无法真正的为病人提供良好的治疗，因此他选择前往洛桑继续接受医学教育，之后又前往慕尼黑，在一家儿童医院当医生。1895年至1896年期间，布罗德曼还参加了著名精神病学家休伯特·冯·格拉希（Hubert von Grashey）的精神病学讲座。在经过数次淬炼后，布罗德曼对于自己热爱的医学已经有了明确的方向和丰富的知识储备，但他仍为未来的方向而迷茫。这时，一场命中注定的相遇发生了。

1896年，布罗德曼原计划在德国的“亚历山大”温泉疗养地区的医院做一名医生，为病人们治疗白喉。这时，他遇到了奥斯卡·沃格特（Oscar Vogt）。沃格特师从法国著名神经学家约瑟夫·朱尔斯·德杰林（Joseph Jules Dejerine），主攻神经病学和当时火热的“催眠学”研究。沃格特为布罗德曼提供了亚历山大斯巴德医院的精神科医生的职位。与因为童年遭遇而沉默寡言的布罗德曼不同，沃格特有着热情的个性和对大脑研究未来的热烈期望，两人一拍即合，成为了生活和工作中的好友。最终，布罗德曼接受了沃格特的邀请，以精神科医生的身份专攻精神病学和催眠学，这段经历成为他与神经学日后“纠葛”的开端。

1896年至1897年，布罗德曼又前往柏林潜心学习催眠学、神经病理学和神经解剖学方面的知识。随后，他搬到莱比锡，见到了德国著名心理学家、实验心理学之父威廉·冯特（Wilhelm Wundt）以及精神病学家保罗·弗莱希（Paul Fleisch），布罗德曼与他们分析了髓鞘的发育过程，充分探讨了催眠学与神经病理学。1897年，布罗德曼在莱比锡完成了他关于“室管膜慢性硬化症”的论文，并顺利获得医学博士学位。

1898年至1900年，布罗德曼在耶拿大学继续深入研究精神病学和神经解剖学。然而，比起在耶拿大学精神病院当医生的经历，耶拿大学海洋生物学家、哲学家、艺术家以及内科医生恩斯特·海克尔（Ernst Haeckel）对布罗德曼的影响更为深远。海克尔关于放射虫、钙质、水母和管水母的精彩画作受到科学界的赞赏，他的作品甚至对19世纪末新艺术运动产生了重大影响，对德国生命科学领域和达尔文理论在德国的普及有着不可撼动的影响。在他的影响下，布罗德曼开始从比较神经解剖学和胚胎学的独特角度入手，深层次剖析人类大脑的组织结构。进化论和神经病理学成为了布罗德曼工作的理论和实践基础。从这一时期起，布罗德曼开始从各种哺乳动物的大脑中寻找对应的大脑皮质层和区域，并同步开展了对大脑发育的胚胎和胎儿阶段的研究，这些经历都成为了他在耶拿大学觅得的“宝藏”，也成为他在人类大脑的“丛林”中摸索的路标。

1900至1901年间，布罗德曼在法兰克福市精神病院担任内科医生，遇到了比较神经解剖学的创始人之一路德维希·埃丁格（Ludwig Eddinger）。埃丁格通过比较人类大脑和哺乳动物大脑的结构差异，对人类大脑在进化中“旧的部分”和“新获得的部分”进行了研究，并创造了术语“古脑”和“新脑”，分别指在大脑进化过程中出现较早或较晚的大脑部分。布罗德曼在之后的大脑皮层细胞结构学研究中吸纳了这一区别，并据此引入了术语“新大脑皮层”和“古大脑皮层”。

1900年6月25日，布罗德曼职业生涯中最重要的一次邂逅发生了。这一天，布罗德曼见到了德国著名神经病理学家爱罗斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）。在阿尔茨海默这位杰出的神经病理学家的指导下，布罗德曼了解了更精细的中枢神经系统组织病理学。在阿尔茨海默的显微镜实验室中，布罗德曼在与这位大师展开了深刻的学术交流。这次相遇，为布罗德曼获得了“以神经解剖学作为研究方向的决定性动力”。

阿尔茨海默明确支持沃格特以前对布罗德曼的建议——布罗德曼应该寻求一个成为精神病学或神经解剖学家的未来。随后，布罗德曼应沃格特之邀，加入了沃格特在柏林新成立的“神经生物学中心站”，开始了他的新征途。正是在“神经生物学中心站”，布罗德曼有了大脑皮层分区理论这一重要成果。

1902年，在沃格特和德国贵族弗里德里希·阿尔弗雷德·克虏伯（Friedrich Alfred Krupp）的推动下，“神经生物学中心站”更名为“柏林大学神经生物学实验室”。这不是一个简单的“改名换姓”事件，而是柏林学术界的一场革命。在更名前，沃格特的“神经生物学中心站”是一个完全脱离大学结构的私人实验室；更名后，这个不同寻常的、可疑的“中央研究站”将成为柏林大学的一个官方单位和独立系别。沃格特立即遭到了柏林大学大多数教授的激烈抵制，其中包括解剖学家威尔姆·冯·瓦尔迪耶（Wilhem Von Waldeyer），以及知名科学家、莱比锡大学精神病学医院院长保罗·弗莱奇西格（Paul Flechsig）等。虽然实验室遭到了柏林大学的强烈抵制，但在克虏伯和威廉二世的坚持下，皇室最终决定将其定为“柏林大学神经生物学实验室”，并依旧由沃格特领导。沃格特赢得了这场战斗，但也有了新的敌人。尽管面临着更多的狂风骤雨，但这一变化对布罗德曼的研究产生了积极的影响，这是他第一次获得有国家财政保障的职位。

布罗德曼的学术热情也一路高涨，从1901年到1910年，他在大脑皮层细胞结构和大脑功能区定位方面的工作水涨船高。布罗德曼与同事坎贝尔一起建立了整个大脑皮层的细胞结构图谱领域，更提出了对大脑皮层的结构组织、不同细胞类型的组成、等皮质和分配皮质之间的差异、不同物种大脑的系统发育方面的见解，最后确立了大脑皮层“区域结构同源性”的概念。

此外，当布罗德曼开始与沃格特合作时，他的雄心勃勃的计划被当时的标本制作技术所掣肘。为了研究人类大脑半球的详细结构，有时要将每个大脑半球标本制作成多达数千个切片，每个切片厚度需要保持在大约20-30毫米，而当时的切片技术是不能做到这一点的。布罗德曼与沃格特便一起合作开发了一种可调整切割功能的大型双夹板大脑切片机，可制作出非常薄的大脑切片材料。切片后，标本经福尔马林处理，就可直接嵌入石蜡中进行观察。为了对保存下来的器官切片进行染色，布罗德曼使用了不同的方法，其中包括尼式染色液和亚甲基蓝等。在敲定了标本的准备工作流程后，布罗德曼开始了这次意义重大的“航行”。

19世纪初，德国神经解剖学家弗朗茨·约瑟夫·加尔（Franz Joseph Gall）提出的“颅相学”首次将头骨的外部形状与人类的智力功能联系起来，并明确划分了大脑区域（推荐阅读《神外历史上的今天｜高深莫测的“颅相学”和脑功能区定位研究的起点》）。卡尔·韦尼克（Carl Wernicke）则在此基础上提出，人类大脑的基本功能有着不同功能分区（推荐阅读《神外历史上的今天｜拨云见日的感觉性失语与Wernicke脑病》）。韦尼克的发现有助于理解语言，也与布罗德曼的研究有很大的相关性。但这些理论仍然缺乏解剖学论证。1860年，法国神经学家保罗·布罗卡（Paul Broca）对一名患有语言障碍的男子进行了尸检，结果显示，这名患者的大脑有一个明显的局部损伤，他得出结论，这位病人大脑的受损部分肯定与言语功能密切相关（推荐阅读《神外历史上的今天｜致敬发现大脑左半球语言中枢的先驱保罗·布罗卡》）。因此，“特定的功能受大脑中的特定区域的控制”的理论得到了众多神经学家的认可，这就是“功能区”的雏形。而布罗德曼的研究成果则是在“功能区”理论的基础上所做出的开创性的科学贡献，他的《大脑皮层细胞结构原理的比较定位理论》（Vergleichende Lokalisationslehre der Großhirnrinde in ihren Prinzipien dargestellt auf Grund des Zellenbaues）和《定位理论》（Localisation Theory）是几代医学生和医生的必读书籍。布罗德曼的大脑分区理论为众多神经外科医生提供了手术指导，这两本著作记录了布罗德曼在大脑皮层研究中取得的两大科学成就。

布罗德曼的首个关键发现与大脑皮层的组织学相关，而这正要归功于他与海克尔和埃丁格的相遇。在基于达尔文的进化论所进行的比较解剖研究中，布罗德曼发现哺乳动物的大脑皮层和人类的大脑皮层都包含六层结构。因此，布罗德曼记录了对哺乳动物大脑的大量研究，研究对象包括对猫、狗、兔子、猿、狮子、海豹和熊。由于战争原因，他甚至有机会对德国军方劫掠来的袋鼠、大象、骆驼、斑马等动物进行研究。这一发现也成为他之后对大脑分区研究的理论基础。1909年，布罗德曼在《定位理论》中写道，“……但有一件事必须强调：如果没有人体和动物的比较解剖学研究，大脑皮层的功能定位是绝对不可能发生的。”

布罗德曼的第二个成就，是关于大脑功能连通性与人类大脑皮层的分区和定位。在他之前，德国神经学家西奥多·迈纳特（Theodor Meynert）已经认识到大脑皮层各个区域的功能差异，并将不同区域描述为“大脑皮质器官”，柏林大学神经生物学实验室立即就这一学说展开了研究，其中，布罗德曼专注于大脑功能区的细胞结构学研究。布罗德曼和他的伙伴们使用了“定位”这个术语来指代大脑皮层中局部大脑结构的形态学研究。通过使用光学显微镜研究大脑切片标本，布罗德曼综合了进化论与大脑皮质功能的研究成果，按照细胞结构的不同，将人类的大脑皮质分为52个区域，并采用自创的“数字命名法”进行编号。由于布罗德曼最终只大致确定了46个区域的功能，因此这52个区域中仍待进一步研究的部分往往不被标注出来。为了纪念布罗德曼的杰出贡献，这一分区系统也被称为“Brodmann分区”。

当然，布罗德曼的分区也有其弱点。首先，他所划分的大脑区域并不是全部都准确无误；例如，他曾划分的与视觉相关的三个皮层区域后来被证明了其中谬误。此外，布罗德曼的研究样本不足，没有充分考虑到不同个体之间的大脑形态差异；他没有发现，每个不同个体的大脑就像指纹一样，在大小和形状上都是独一无二的；仅大脑区域的大小就可能因人而异，在有些个体中，同一区域的大小甚至可能相差10倍。在布罗德曼的时代，并没有PET或MRI能助他一臂之力，大脑切片也只有几种不同的染色方法；不像现在，即使是最精细的细胞结构，也有一百多种不同的着色方法，因此这些错误的发生也在情理之中。然而，在20世纪初，布罗德曼的科学成就是非同寻常的，这些成就的赋予了他短暂、成功但悲惨的一生以极大的意义。

布罗德曼在柏林的职业生涯还在继续。除了神经病理学，布罗德曼发挥了他学生时代从康德哲学中领悟到的“批判”工作，对涉及到精神疾病、心理治疗主题，和神经病理学著作发表了研究评论。然而，1910年开始，布罗德曼的学术生涯受到了重大打击，先是他的题为《大猩猩的皮质细胞构架结构》（Die Cell Architektonische Kortexgliederung der Halbaffen）的精彩论文因内部派系斗争、其他神经学家的不满和柏林大学神经生物学实验室更名时的遗留问题遭到柏林大学医学院的拒绝。接下来，布罗德曼与多年好友沃格特的关系也逐渐弥生了裂痕。最终，布罗德曼离开了沃格特的柏林实验室，转到图宾根大学（Tübingen University）的精神病院（Klinik für Gemüts-und Nervenkrankheiten），担任精神病学家罗伯特·戈普（Robert Gaupp）的助理。1913年，布罗德曼被任命为图宾根大学教授。

好景不长，随着第一次世界大战的爆发，图宾根大学精神病院因靠近前线，被征用为战时医院。在此期间，布罗德曼不得不暂时放弃自己的大脑研究。在为因战时创伤而发生精神疾病的士兵进行治疗时，布罗德曼对这场战争产生了极大的不满，也因此被大多数成为战争狂热者、斥责患病的士兵是“逃避责任”的德国精神病学家和神经学家的排挤。1916年，布罗德曼因能力出众，似乎有所回报，他被任命为涅特勒本精神病院的病理科主任。在48岁的时候，他第一次有了稳定的经济保障，并结识了妻子安娜。1918年1月，女儿伊尔莎·玛格丽特出生。这一年，布罗德曼也终于攀登到了他职业生涯的一座顶峰——他被任命为著名的慕尼黑神经病学研究所解剖系主任。这个研究所是由著名的精神病学家埃米尔·克莱佩林（Emil Clay Palin）创立的，是世界上第一个私人资助的、独立于大学的、跨学科的脑研究机构。布罗德曼的引路人阿尔茨海默是最著名的负责人之一，布罗德曼终于能与世界顶尖神经学家共同进行伟大的研究，一切似乎都欣欣向荣。然而，布罗德曼的命运毁掉了所有伟大的计划。

1918年初，布罗德曼的妻女因流感相继去世，1918年8月17日，布罗德曼也出现了同样的症状。虽然当时并不严重，但几天后，他就继发了败血症。8月22日，有人看见他躺在床上用手指做着写字的动作，很快，那只曾经过上千次人类大脑切片标本制作的手就垂落下来——布罗德曼去世了。沃格特在他关于布罗德曼的传记中写道：“在经历了多年的战争工作中断之后，就在他终于过上幸福的家庭生活，能够在独立和良好的环境中重新开始他的研究活动的时候，就在他的朋友们期待他用成功的研究开启新时代的时候，1918年8月22日，一场毁灭性的传染病夺走了他的生命。”由于家人已经相继去世，布罗德曼留存在家中的研究资料也无人继承和整理，一度被束之高阁，这位流星一样转瞬即逝的神经学家似乎从未出现在神经学的历史中。布罗德曼的离去，与他的出生一样，充满着荒诞的悲剧色彩。然而，人们总会在对大脑皮层分区的研究中，突然回忆起这位伟大却又不幸的神经学家。时至今日，布罗德曼的工作仍然是神经成像研究中皮层区域结构定位的重要里程碑，仍有数千项研究引用布罗德曼的人类大脑皮层图谱。在20世纪的最初十年，布罗德曼为大脑分区铺平了道路。可以说，后世的大脑皮层研究者皆站在他的肩膀上。

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