2021年10月17日发布 | 2402阅读

​神外历史上的今天|致敬现代神经科学之父

李艺玮


1934年10月17日,87年前的今天,西班牙神经解剖学先驱、诺贝尔生理学或医学奖得主圣地亚哥·拉蒙·伊·卡哈尔(Santiago Ramón y Cajal)在西班牙首都马德里逝世,享年82岁。在他漫长的职业生涯中,卡哈尔将尖端的神经科学研究与自己精湛的绘图技术相结合,创作出了数部深刻影响了神经科学领域有关人类大脑和其他神经组织的教科绘画著作。1906年,由于提出“大脑是由单个神经元细胞组成的,而不是一个连续的网络”的“神经细胞理论”等贡献,卡哈尔获得了诺贝尔生理学或医学奖。在20世纪50年代,在电子显微镜出现后,卡哈尔提出的这一理论得以被证实,成为了今天神经科学研究的理论基础。




1852年

5月,卡哈尔出生于西班牙东北部阿拉贡地区的佩蒂利亚村。他的父亲当时是村里的外科医生,后来又成为一名内科医生。这位后来的诺贝尔奖得主在幼时十分叛逆,读书时,他宁愿在户外消磨一整天的时间,也不愿困在学校里死记硬背枯燥的功课。小卡哈尔还常抱有激进的反独裁态度,在11岁时,他就因不满当局的独裁政策,用自制的炮弹炸毁城门,甚至因此事而入狱,他也因为这些极端行为常常转学。之后,疯狂热爱着绘画的卡哈尔进入一所艺术学院专门学习绘画技术,并下定决心要成为一名艺术家。



1870年

卡哈尔的父亲被任命为萨拉戈萨大学(University Of Zaragoza,西班牙最好的大学之一)的解剖学教授,卡哈尔顺从父亲的意愿,进入萨拉戈萨大学医学院学习。即使被迫放弃了“画家梦”,卡哈尔也一直保持着对绘画的痴迷。有心栽花花不开,无心插柳柳成荫。卡哈尔和他的父亲都没有想到,在经过三十多年的淬炼后,卡哈尔不仅成为了画家中最好的神经科学家,更是神经科学家中最好的画家。



1873年

卡哈尔毕业于萨拉戈萨大学医学系。在他获得医学学位后不久,他应召入伍,并被派往当时西班牙统治下的古巴担任医疗官。1875年,卡哈尔在古巴患上疟疾,之后又患上肺结核,在鬼门关闯荡一圈后,他回到了西班牙。同年底,他在母校萨拉戈萨大学担任解剖学助教一职,正式开始了自己的学术生涯。



1877年

卡哈尔用自己在古巴服役时攒下的一笔钱购买了一台老式显微镜,独自支撑起个人的科学“事业”。起初,他致力于炎症和肌肉纤维的结构研究。1883年,卡哈尔被任命为巴伦西亚大学解剖学系主任。1885年,在他担任巴伦西亚大学教授期间,萨拉戈萨省政府表彰他在霍乱流行期间所做的努力,授予他一台现代蔡司显微镜。1887年底,卡哈尔移居巴塞罗那,在那里他接受了有关病理学和组织学的深入教育,而正是这次学术活动,成为了卡哈尔科学生涯和现代神经科学发展的关键。



1873年,意大利著名神经组织学家、神经解剖学家和病理学家卡米洛·高尔基(Camillo Golgi)发现,用铬酸银溶液处理脑组织时,大脑中数量相对较少的神经组织会被染成深色。由于一些至今仍不为人知的原因,溶液只会被少数细胞吸收,但染色剂会高效地被输送到所有的分支,因此它们的微观结构被揭示得异常详细。1887年,对组织学研究十分感兴趣的西班牙杰出精神科医生路易斯·西马罗·拉卡布拉(Luis Simarro Lacabra)向卡哈尔展示了游学途中所得到的有关技术进步的最新信息,并带来了使用高尔基在14年前开发的铬酸盐-硝酸银染色法(又称高尔基染色法)染色的组织标本。卡哈尔曾在他的自传中谈起这段改变了他的人生的经历:“在西马罗博士家里,我第一次有机会欣赏那些被著名的银染法所浸染的大脑区域组织。”


用高尔基法染色的人类新皮质锥体神经元


当时,卡哈尔研究神经系统不过一年,他研究的目的也只是想为绘制一本组织学图示著作收集合适的素材,但在观察各种神经系统组织的显微图像的过程中,卡哈尔已经意识到,普通的标本处理方法已远不能满足当下的神经组织研究。用高尔基染色法处理过的神经组织标本犹如一道闪电,为卡哈尔原本处于浓重迷雾下的职业生涯划出了一道夺目的光芒。在这些标本中,神经组织最细微的分支也能被浸染成黑褐色,在透明的黄色背景上以无与伦比的清晰度脱颖而出,这种方法让卡哈尔欣喜若狂。卡哈尔在他的自传中这样描述了自己当时的心情:“……随着新的方法出现在我的准备工作中,无数想法在我的脑海里沸腾起来、相互碰撞,创作的狂热完全吞噬了我。”通过高尔基染色法,卡哈尔将高尔基染色剂应用到对视网膜、小脑和脊髓的细致研究中,同时严密地观察了单个神经元结构,并对这一方法进行了一些修改。


卡哈尔收集的新生儿大脑皮层的显微照片


1871年,德国解剖学家约瑟夫·冯·格拉赫(Josef Von Gerlach)将神经系统描述为“由组合起来的细胞的分支组成的网络”,从那以后,大多数神经科学家都接受了“神经系统是神经细胞合并形成的相互连接的网状结构”这一观点,该理论被称为“网状结构理论”。即使19世纪30年代,在神经系统的“细胞理论”说法出现后,大多数神经科学家仍不相信这会是大脑或神经的真面目。开发了能够清晰观察到中枢神经系统的高尔基也是“网状结构理论”的坚定支持者之一。高尔基相信,他已经在自己的工作中发现了这样的结果:神经系统是由一个广泛的、相互连接的细丝组成的弥散神经网络,而不是由独立细胞组成的系统。而通过使用他的方法真正深入组织学研究的卡哈尔,尽管与他都看到了同样的“风景”,却抱持着与他截然相反的观点。卡哈尔确信,只有独立的神经元才能为大脑所需要的能够成长的动态系统发挥作用。


“网状结构理论”的流行有着浓重的时代刻印。早期,由于受到显微镜技术还不够发达等原因的限制,即使有各种各样的染色方法辅助,学者们使用显微镜观察细胞的研究仍然不足,也无法看到清晰的神经图像。由于神经元涉及大量的神经分支,单个细胞的结构可能相当奇特,而单个细胞又往往与许多其他细胞密切相关,精密而复杂的神经组织在显微镜下看起来就像一个虬结的网,从而很难辨别出单个细胞的存在。在这种情况下,卡哈尔修改了高尔基的技术,获得了清晰的神经末梢图像,也得到了与包括高尔基本人在内的大多数神经科学家支持的“网状结构理论”截然不同的结论。他推测,神经系统不是形成一个连续的网络,而是由数十亿个独立的神经细胞组成,并通过一种被称为“突触”的特殊连接相互传递信号。



尽管在卡哈尔之前,研究神经发育的威廉·希斯(Wilhelm His)与研究神经退化的奥古斯特·福尔(Austar Forel)已经挑战了神经网络假说,但直到卡哈尔真正取得了清晰的神经末梢图像后,神经细胞理念才有了确凿的证据。1889年10月,卡哈尔前往德国柏林参加解剖学会大会,将他的图像展示给该领域的重要学者们,以向世界阐明自己观察的重要性。卡哈尔得到了几位教授的认可,其中包括瑞士著名的组织学家鲁道夫·阿尔伯特·冯·科利克(Rudolf Albert von Kölliker)。在这场会议后,后者甚至成为了卡哈尔的支持者和“神经细胞理论”的拥趸。1891年,卡哈尔的另一位支持者、德国解剖学家威廉·瓦尔代尔(Wilhelm Waldeyer)在一篇概述性论文中创造了“神经元”一词,随后正式将这一理论提炼总结为“神经元学说”。至同年底,大多数科学家都已经接受了“神经元是一种独立细胞”的观点,从此,这一结论成为现代神经系统组织的基本原则。


1894至1904年,卡哈尔在著作《人类与脊椎动物神经系统的组织学》(Textura del Sistema Nervioso del Hombre y los Vertebrados)中进一步证明了他的观点,为现代神经解剖学奠定了基础。在这本书中,卡哈尔详细阐述了许多不同动物的中枢和外周神经系统的神经细胞组织特点,他也用自己精妙绝伦的绘画技术,将这些发现细致地呈现在了人们的面前。



此外,卡哈尔还提出了“动态极化定律”,他指出,神经细胞是“极化”的,它们在细胞体和树突上接收信息,并通过轴突将信息传递到远处,这一假设在后来也被证明是神经连接功能的基本原理。卡哈尔还对神经系统的发育及其对损伤的反应进行了基本观察,并将研究成果发布在自己的著作《神经系统的退化和再生》(Degeneration and Regeneration of the Nervous System)一书中。



1906年,由于他们的技术和对神经科学的贡献,高尔基和卡哈尔同时获得了诺贝尔生理学或医学奖。有趣的是,在颁奖现场,高尔基首先发表了他的诺贝尔奖演讲,再次表达了自己对“网状结构理论”的支持,而时年54岁的卡哈尔则在自己的诺贝尔奖演讲中发挥了他从幼年时期就贯彻到底的“叛逆”作风,他以与高尔基不相上下的坚定态度,将与高尔基完全相反的“神经元学说”向大家娓娓道来。虽然这两位科学家的理论都是“神经元学说”的来源,但这并不妨碍他们在分享同一个世界大奖时展开一场精彩的“唇枪舌战”。卡哈尔后来认为,高尔基在观察组织涂片时或许已经看到了独立的细胞,但他受到为大多数人追捧的“网状结构理论”的暗示,先入为主地认为自己看到的是一张“神经网络”。因此,卡哈尔也是神经科学史上以新视角看待问题、勇于对过去的错误理论发起辩驳的模范。



这之后,电子显微镜的出现支持了卡哈尔的发现,高尔基所支持的“网状结构理论”中错误的部分得以被纠正。虽然两个人的观念和性格完全不同,但高尔基和卡哈尔有着相同的对科学的奉献精神。卡哈尔性情急躁,热情高涨,毕生致力于神经系统组织的研究,并以其对“图像”独特的天赋和直觉在这方面取得了根本性的发现。而高尔基是一位“冷静”的学者,他虽然曲解了神经系统结构组织的总体观点,但这并不能掩盖他在学术上取得的光辉成就。他发现了让卡哈尔真正摘得“神经元学说”这一“金苹果”的组织染色方法,并在神经解剖学、细胞生物学和病理学的许多领域做出了杰出的贡献。他对轴突发出的分支、不同类型的神经元和胶质细胞的描述,同样成为了神经科学的奠基。


1934年10月17日,卡哈尔在马德里逝世。肉体虽然消亡,但他革命性的发现仍通过他所创作的错综复杂的精致绘图流芳百世。在他出版的著作中,他结合自绘的插图,阐明了神经系统的内部运作、大脑和视网膜之间的联系,以及活体大脑随着时间的推移发生的生长变化。通过他热爱了一生的绘画,卡哈尔以极其浓重的个人特色,生动地总结了他在显微镜下看到的东西,而不是完全复制他们的结构。即使在一张草图中,他也能够结合他在不同时间或用不同方法得到的观察结果。因此,卡哈尔的插画描述往往能够比照片更清楚地揭示人体组织的奥秘,这份科学和医学的艺术之美,是高速发展的科技无论如何也无法企及的。时至今日,卡哈尔绘制的美丽而细致的神经元图至今仍在多部医学教科书中使用,为众多学子传递灵感的光辉。


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