一例预后极差的胼胝体GBM受益于全切除手术和术后TTFields联合免疫治疗延长生存期
本期为大家分享南方医科大学南方医院神经外科易国仲博士带来的1例中线深部复发胶质瘤病例。
2019年3月因右眼“飞蚊症”于外院检查提示颅内占位，予以保守治疗效果不佳；2019年6月于外院行开颅活检，术后病理提示有胶质增生，部分核异形，Ki67表达略高，低级别胶质瘤待排。2019年8月回当地医院行TMZ同步放化疗（60Gy/2Gy/30f）。2019年11月2日，患者出现头痛伴呕吐，当地医院行MRI提示肿瘤进展，为进一步手术来院。
体格检查：患者神志淡漠、四肢肌力3-4级，KPS 70分，双侧瞳孔3mm，反应（+），病理征（-）。
2019年3月22日行MRI检查显示颞顶枕叶、胼胝体压部（轻度强化）异常信号
2019年3月，当地医院诊断为右侧颞顶叶皮层下、胼胝体异常信号，多考虑感染性病变（虫媒或者病毒感染）， 予以激素冲击治疗后，患者症状无改善，效果不佳。
2019年5月16日，外院MRI检查显示胼胝体压部病灶较之前增大 、强化显著。
2016年5月31日，外院PET-CT显示胼胝体压部、右侧颞叶皮层下等区域病灶PET代谢异常增高，结合病史，首先考虑肿瘤性病变。
2019年6月10日，外院行活检手术，病理诊断为右顶叶胶质增生，部分核异形，Ki67表达略高，低级别胶质瘤待排。
2019月8月19日至9月29日，排除放化疗禁忌症后，患者于外院行替莫唑胺（75mg/m²）同步放化疗治疗（60Gy/2Gy/30F）。院外继续遵嘱进行替莫唑胺辅助化疗及抗癫痫治疗，期间伴近期记忆力下降、情绪低落，无恶心。
2019年11月，患者由于症状持续加重不能缓解，慕名前往南方医院神经外科就诊，术前MRI检查显示：胼胝体压部、右侧侧脑室三角部多发占位；右侧颞枕叶弥漫异常信号；小脑、脑干软脑膜弥漫强化。
2019年11月29日，患者于南方医院神经外科再次手术。术中切除胼胝体压部- 脑室内-右侧侧脑室壁强化结节；术后肿瘤负荷减轻，并完善病理诊断。
2019年12月2日，术后MRI复查显示完全缓解（CR）由于家属治疗意愿强烈，且患者符合适应症，提示有治疗获益，同时可能与其它治疗（TMZ化疗、TTFields治疗）存在协同作用，术后采取TMZ密集方案辅助化疗（7天方案150mg/m²）+TTFields治疗+可瑞达200mg q3W。
2020年1月行MRI检查发现，患者瘤腔周围新发强化灶，PWI灌注不升高，脑膜强化较前减退，多考虑为术后反应或假性进展，治疗过程中密切随访，后期加用贝伐珠单抗治疗（10mg/kg VD q2w）。2020年2月，MRI检查显示脑膜强化影淡化，疾病稳定（SD）。
2020年3月，MRI检查显示疾病稳定（SD）。股骨干增强MRI显示左侧髋关节前方巨大占位，并有肌腱膜腔播散，考虑为骨肉瘤，不排除胶质母细胞瘤颅外转移。
超声引导下穿刺活检后提示，左侧腹股沟包块符合普通型骨肉瘤。
肿瘤科会诊后，建议患者能够耐受情况下，加用AP方案（多柔比星+ 顺铂）化疗，继续维持当前治疗方案并密切随访。
2020年4月至5月，MRI检查均提示病情稳定（SD）。
2020年5月MRI
2020年6月，MRI检查发现有脑干强化病灶，提示疾病进展（PD）。经科室病例讨论，认为骨肉瘤脑转移可能性大。
MRI检查提示幕上稳定，幕下转移。随后加用依维莫司（10mg qd）治疗。
2020年7月，MRI检查提示强化结节淡化，疾病稳定（SD）。
但患者出现III 级骨髓抑制 ，予以重组人血小板生成素、输注血小板等，改善不佳；遂停用当前治疗方案。随后症状持续加重 ，呼吸、心率慢，痰液无法自行排出。留置经鼻气管插管。最终转至当地医院维持治疗。
术后病理检查诊断为“胼胝体肿瘤”高级别胶质瘤伴大片坏死，符合胶质母细胞瘤，WHO Ⅳ级。分子病理显示IDH基因野生型，TERT启动子突变，MGMT启动子非甲基化，7号染色体扩增，10染色体缺失，提示预后极差，TMZ治疗不敏感。
全外显子测序结果
1. 手术是胶质瘤治疗的基石，能够最大程度减少肿瘤负荷；获取更明确的肿瘤分子病理信息；2. 治疗应依据分子病理结果，制定个性化综合治疗方案；3. TMZ 密集方案+ 电场治疗控制幕上肿瘤效果显著；4. 安维汀治疗可显著改善患者无进展生存时间，改善生存质量；5. 应紧密进行灌注成像动态随访，完善胶质瘤患者的全程管理。
本例是一位中年女性患者，外院为胼胝体压部、顶叶皮层多发占位；影像上考虑恶性肿瘤，位置深在而困难，外院只做了开颅活检术，标本不充分，未得到最终病理确诊，治疗未获益。20年来南方医院始终坚持尽量扩大安全切除胶质瘤的治疗策略，并遵循膜性结构的理念、尽量完整整块切除肿瘤。本例患者就是一例典型病例，术中沿着脑钩回蛛网膜、室管膜边界，完整切除顶叶-胼胝体压部病灶，最大化减轻患者肿瘤负荷；术后依据病理及分子病理结果，在南方胶质瘤中心MDT团队全程择优精细化管理下，最终有效延长患者生存期。这一例病人的治疗反映了南方脑胶质瘤中心积极的外科手术策略与具体做法，并再次证实最大治疗获益的胶质瘤病例一定是以肿瘤的满意全切除为前提。本例患者在膜性神经外科手术理念指导下，做到了最大范围安全切除。术后依据分子病理结果，制定能够使患者最大化受益的治疗方案，也是秉承了南方医院一贯的“胶质瘤全程精细化管理”的理念。对于分子病理不好的胶质瘤患者，综合治疗是出路。依据患者的分子病理结果，术后该患者接受替莫唑胺密集方案+TTFields电场治疗+帕博丽珠单抗治疗，同时每月均复查头部灌注增强MRI，密切监测患者治疗成效以及肿瘤进展情况。本例病例提示TTFields电场治疗在控制幕上肿瘤灶还是颇有成效的，也希望国家和公司可以推动TTFields电场治疗进入医保，让更多高级别胶质瘤患者获益。本例患者术后的综合治疗过程，是我们中心倡导的以积极全切除为基础的胶质瘤全程精细化管理的体现。本例患者的胼胝体肿瘤呈现典型的butterfly征象，属于胶质瘤高难度手术之一，经最大程度切除肿瘤后，患者的一般状态良好，能平稳进入到后续的综合治疗。TTFields电场治疗将GBM的5年生存率由5%提高到13%，并且对于日均使用时间超过22小时的患者，5年生存率可以提高到近30%。自2020年引进到国内，尤其是已经有杭州等多个城市的惠民保险逐渐将其纳入报销范围，相信未来会有更多的GBM患者享受到这一福音。TTFields电场治疗的一个优势就是与其他治疗不冲突，所以本例患者在TTFields电场治疗的基础上加用了替莫唑胺化疗、靶向治疗和免疫治疗，耐受性良好，并且TTFields电场治疗与靶向和免疫治疗有潜在的协同作用，所以可见幕上手术区域控制良好，未见肿瘤复发，后期出现幕下脑干转移病灶，除GBM本病以外，因为患者当时无法加用针对骨肉瘤的化疗方案，所以不能除外骨肉瘤颅内转移，最终导致病情持续加重而死亡。胶质瘤的治疗其实既要遵循指南，也要挑战指南，既要规范化也要个体化。本例患者的积极全切除手术+术后个体化综合治疗方案给患者带来了最大程度的生存受益。
南方医科大学南方医院神经外科主任、大外科主任、国务院特殊津贴获得者、广东省首届名医、中国历届百强榜TOP10医生，培养硕士、博士180余名。在松果体区的肿瘤、胶质瘤和下丘脑内分泌生理功能及神经再生等重要领域有多项重要的贡献，是具国际影响力的专家中国医师协会胶质瘤委员会常委及中华医学小儿神经外科学组荣誉组长中华神经外科杂志、中国微侵袭神经外科杂志、中国临床神经外科杂志、Neurosurgery中文版等杂志的编委、常务编委及副主编人民卫生等出版社出版专著7部，发表SCI论文100篇，中文400余篇，参与或主持行业技术专家共识10余份，获得省部（军队）一、二、三等奖12项主编的《Frontier neurosurgery：Craniopharyngioma——Classification and surgical treatment》2017年12月在美国出版；主编的《Atlas of Craniopharyngioma》2019年在美国Springer出版社出版
南方医科大学南方医院神经外科脑胶质瘤组组长、南方医院增城分院神经外科科主任擅长脑胶质瘤的手术与综合治疗，颅底肿瘤临床及基础研究工作，已积累1000余例成功案例。致力于颅脑肿瘤微创手术的临床应用与推广，研发了20项手术相关器械的国家发明专利，获得广东省科技进步二等奖2项。主持参与国家和省级基金10余项，发表文章40余篇
南方医科大学南方医院神经外科
南方脑胶质瘤中心秘书
中国医师协会脑胶质瘤专委会小儿胶质瘤学组委员
中国医师协会脑胶质瘤专业委员会青年委员
广东省医学会神经肿瘤学分会秘书
广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会青年委员
对于脑胶质瘤的显微外科手术、化疗、靶向治疗、TTF治疗、假性进展的诊断和处理、复发胶质瘤的个体化治疗有丰富的诊治经验。在核心期刊发表论文20余篇
南方医科大学南方医院神经外科
医学博士
南方医院胶质瘤中心MDT秘书
广东省精准医学应用学会神经肿瘤专业委员会委员
擅长胶质瘤的诊治，长期致力于胶质瘤治疗抵抗，术后复发相关研究。主持及参与国家、省部级课题3项；获得国家专利6项；发表论文于BRAIN,Molecular Neurobiology等国际知名杂志10余篇
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