男,30 岁,主因“复视､构音障碍､步态不稳3 d”于2018年9月25日入诊山西医科大学第一医院神经内科｡患者于入院前3 d 10∶00 开车过程中突然出现头晕､言语含糊,伴复视,双眼向右视时复视最明显,下车后发现站立和行走不稳,就诊于附近诊所,被诊断为高血压3 级(200/120 mmHg),给予降压治疗3 d后,症状未见明显改善,遂来我院急诊就诊｡患者既往未进行过体格检查,否认脑梗死､高血压病､糖尿病史和其他疾病的家族史｡患者饮食不健康,经常食用饼干､糖果和饮料代餐｡患者入院时生命体征正常,血压161/94 mmHg｡神经系统体格检查:对光反射正常,左眼前核间性眼肌麻痹,面部运动和感觉正常,构音障碍,无软腭阵挛;四肢肌力Ⅴ级,双侧肢体深､浅感觉对称存在;双侧指鼻试验和跟膝胫试验欠稳准,右侧为著;Romberg 征(+),双侧Babinski 征(-)｡美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS)评分3分(构音障碍1分,双侧共济失调2分)｡

头部CT(2018年9月28日)提示左侧中脑下部旁正中区腔隙性脑梗死｡实验室检查结果示糖化血红蛋白8.66% ,低密度脂蛋白4.43 mmol/L,三酰甘油1.65 mmol/L,同型半胱氨酸20.6 μmol/ L｡患者入院第3天,头部MR显示中脑被盖尾端有一小块扩散受限区,提示亚急性腔隙性脑梗死(图1);头颈部CT血管成像(CTA)示椎动脉和基底动脉正常｡超声心动图显示射血分数正常,室间隔轻度增厚(13.3 mm)｡24 h动态心电图(2018年10月3日)提示窦性心律,无心律失常｡依据中国缺血性卒中分型 (China Ischemic Stroke Subclassification, CISS) ^[2],梗死区域为一个穿支动脉供血区,推测脑梗死的机制可能是穿支动脉疾病｡诊断:(1)腔隙性脑梗死;(2)Wernekink连合综合征;(3)高血压3级(很高危);(4)2 型糖尿病;(5)高脂血症;(6)高同型半胱氨酸血症｡给予阿司匹林肠溶片(100 mg/d)和硫酸氢氯吡格雷(首日300 mg/d,随后75 mg/d)双重抗血小板聚集治疗及抗高血压病(苯磺酸左氨氯地平2.5 mg/d､盐酸贝那普利10 mg/d)､抗糖尿病(诺和灵N 8U/晚､阿卡波糖片50mg3次/d)和他汀类药物(阿托伐他汀钙片40 mg/晚)二级预防｡患者于治疗15 d后出院,其共济失调症状有所改善,但出院当天出现头部不自主的左右旋转性震颤,频率3～4 Hz,坐位时出现,卧位或睡眠时消失,随意运动和情绪紧张可以使震颤加重,建议患者服用多巴丝肼片,患者拒绝｡出院后嘱患者继续上述药物治疗｡出院100 d(2019年1月16日)后门诊随访,患者行走平稳,头部震颤不明显,但构音障碍仍然很明显;头部MRI未显示延髓的下橄榄核变性。

中脑存在众多连接小脑的神经纤维,小脑发出的纤维经齿状核中继后,经小脑上脚在中脑导水管前方中脑下部旁正中交叉至对侧中脑红核,形成Wernekink交叉｡中脑主要由大脑后动脉､后交通动脉､基底动脉及小脑上动脉的分支供血^[3],基底动脉旁中央分支行经于脑干腹侧至四脑室底,供应脑干的内侧面,包括大脑脚内侧､感觉传导通路､红核､网状结构和内侧的脑神经核及Wernekink连合区,因此,当基底动脉旁中央分支闭塞时,即可引起Wernekink连合的损害,称为Wernekink连合综合征^[3]｡Wernekink连合区有双侧小脑上脚传出的纤维在此交叉,因此小脑性共济失调是Wernekink连合综合征最为常见的症状和体征^[4]｡由于中脑体积小,神经纤维和核团紧凑,而Wernekink连合因其特殊的双侧交叉纤维,故有时中脑单一梗死灶也可导致双侧小脑性共济失调^[1];中脑下部旁正中区的内侧纵束与Wernekink连合邻近,故Wernekink连合综合征患者也可出现核间性眼肌麻痹^[5]｡

自1958年Lhermitte^[6]首次发现Wernekink连合综合征以来,仅检索到少数继发于脑梗死的患者(共38例,男24例,女14例)^[1,5,7-28]｡本研究患者以双侧小脑性共济失调､构音障碍和左侧核间性眼肌麻痹为典型症状,诊断经头部MR 证实,亚急性期表现为头部震颤｡

虽然不同患者的症状不同,但所查阅文献报道的38例患者中,35例患者均表现为双侧小脑性共济失调和构音障碍,其余3例仅表现为双侧小脑性共济失调^[21,28]｡双侧小脑性共济失调伴严重构音障碍是Wernekink连合综合征的主要特征^[7]｡Wernekink连合是双侧小脑齿状核发出的纤维经由小脑上脚并在中脑下部导水管前方的旁正中区交叉而形成｡Wernikink连合病变可通过阻断小脑上脚的交叉而导致双侧小脑性共济失调和构音障碍｡单侧梗死患者也可表现为双侧共济失调,这是由于交叉前后齿-红核-丘脑通路中断所致｡小脑本身､小脑脚的传入或传出纤维､红核､脑桥或脊髓的病变均可产生小脑性共济失调｡小脑性共济失调主要表现为姿势和步态异常,随意运动的力量､速度､幅度和节律的不规则,即协调运动障碍,可伴有肌张力减低､眼球运动障碍及言语障碍。

文献38例Wernekink连合综合征患者中,21例表现为单侧(9 例)^{[1,11-12,16-17,27-28]}或双侧(12例)^{[9-10,14,19,21-25]}核间性眼肌麻痹,原因是中脑下部旁正中区的内侧纵束被阻断｡核间性眼肌麻痹的偏侧性与CT或MR扫描病变的偏侧性一致｡内侧纵束参与眼球垂直运动的协调,因此如内侧纵束被阻断,则患者可出现垂直性眼球震颤^{[7,9-11,22,25]}｡

Wernekink连合的损伤可能会中断齿状核-红核-下橄榄核通路,从而导致早发性或延迟性软腭阵挛｡所检索的文献中仅有4例^[1,9,12,24]继发于中脑梗死的患者有软腭阵挛,发生率较低(16.7% )｡本研究患者与文献中大部分患者一致,在出院100 d时并未出现软腭阵挛｡但是,这种症状可能出现在脑梗死发作时^[12]或发作后3年^[1]｡由于本例与文献中病例随访时间有限,软腭震颤的发生率可能被低估｡本例患者在出院当天出现了头部震颤｡Okuda等^[10]报道了1例类似的头部和肢体震颤患者,该文作者将这种不自主运动归类为Holmes震颤｡Holmes震颤是由红核附近的获得性病变所引起^[29],故又称为红核震颤,一般发生在卒中1个月后^[30]｡目前,Holmes震颤的发病机制尚不明确,但普遍认为与黑质-纹状体通路､小脑-丘脑-皮质通路､齿状核-红核-橄榄核通路受损相关^[30]｡齿状核-红核-橄榄核通路又称为格莫(Guillain-Mollaret)三角｡格-莫三角是由中脑红核､延髓下橄榄核与同侧小脑齿状核连接构成的等边三角形,其构成了小脑的一个重要的反馈调节环路,该通路从红核发出的纤维经中央被盖束到下橄榄核,再到小脑皮质､齿状核,而后返回红核^[31]｡而Wernekink连合区就在格-莫三角的交汇处,因此该区域的病变导致齿状核-红核-橄榄核通路的受损,从而引起了Holmes震颤｡本例患者出现头部震颤的时间较早,这更新了Holmes震颤的出现时间。

Wernekink连合综合征诊断主要依赖头部CT或MRI检查,其中头部MRI扩散加权成像序列尤为敏感｡急性期可发现中脑导水管前方双侧旁正中区扩散受限,表观扩散系数下降｡部分患者头部MR血管成像､CTA及DSA可发现椎-基底动脉部分血管狭窄^[19]｡由于Wernekink连合综合征主要表现为双侧小脑性共济失调,因此需要与Miller-Fisher综合征､多发性硬化等相互鉴别｡Miller-Fisher综合征是Guillain-Barré综合征的一种变异型,经典症状为眼外肌麻痹､腱反射消失及共济失调,可有前驱感染症状｡腰椎穿刺检查多见蛋白-细胞分离,而头部CT 及MRI检查并无明显异常^[32]｡多发性硬化一般表现为时间和空间的多发性,经典症状为肢体麻木无力､眼肌麻痹､共济失调及精神症状等｡脑脊液检查可见寡克隆抗体IgG(+),MRI可见大小不一的类圆形T1低信号､T2高信号。

Wernekink连合综合征一般采用对因及对症治疗,因其通常继发于脑梗死,故予以抗血小板聚集､降脂稳斑､改善循环等治疗｡合并高血压病､糖尿病的患者还需给予对症降压､降糖治疗｡目前Wernekink连合综合征患者较少,且文献中报道的患者随访时间有限,预后暂不明确,但大多数报道患者经治疗后出院时症状较入院前均有所改善｡综上所述,典型的Wernekink连合综合征表现为双侧共济失调､构音障碍､核间性眼肌麻痹和头部震颤｡双侧小脑性共济失调伴严重构音障碍是Wernekink连合综合征的主要特征,核间性眼肌麻痹和软腭阵挛不是诊断所必需,Holmes震颤也并不罕见｡Holmes震颤可能出现在卒中的亚急性期｡对于临床上出现双侧肢体共济失调及构音障碍等症状的患者,应考虑到本病,应对患者尽早行头部MRI,尤其是扩散加权成像序列检查,并定期随。