环境因素和生理刺激会引起后代的器官特征发生变化，然而其内部的分子机制并不清楚，表观遗传调控以及其他的遗传因素在其中是否有作用也不清楚[1,2]。表观遗传标记的生殖细胞重编程通常可以将这种效应的传播限制在几代之内，而卵母细胞直接遗传的线粒体应激却可以进行隔代遗传[3,4]。
线粒体与线粒体DNA（图片来源：Veer图库）
线粒体有自己的基因组，线粒体DNA在哺乳动物中编码13种蛋白质（在线虫中编码12种），这些蛋白质参与构建线粒体五个复合体，组成氧化磷酸化通路。线粒体复合体由核基因和线粒体基因编码的蛋白组成，这五个复合体体现了核基因和线粒体基因的相互合作关系。外界刺激会干扰线粒体DNA和核DNA在蛋白生成与复合体组装上的均衡性，影响线粒体内的蛋白质稳态，引起一种特殊的转录应激即线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response, UPRmt）。线粒体未折叠蛋白反应通常在胞内自主发生[5]，但最新研究发现它也可以通过胞内信号通路进行跨组织信号传递[6]。例如，在线虫中，Q40(亨廷顿病致病蛋白)或CCO-1（呼吸链复合体IV的亚基）在神经元中的表达减少会导致周围组织中出现UPRmt[7]。这种非自主诱导的线粒体未折叠蛋白反应使机体产生整体应激。这一发现促使研究人员提出了一种假说：由神经元分泌的线粒体细胞因子（mitokine）可以诱导UPRmt产生从而被周围组织感知引起整体应激。
2021年8月23日，中科院遗传与发育研究所田烨研究员团队以封面报道的形式在《自然-细胞生物学》杂志发表论文，发现神经元线粒体应激触发的系统性URPmt可以通过提高线粒体DNA水平进行隔代遗传，Wnt信号的激活使高线粒体DNA水平进行隔代遗传，延长后代寿命，增强抗应激能力，提高其环境适应性。
在线虫中，亨廷顿致病蛋白Q40与线粒体相互作用，影响线粒体功能，导致线粒体未折叠蛋白反应发生，这种由Q40引起的URPmt可以被传递50多代。URPmt从神经系统传递到周围组织需要Wnt/EGL-20信号通路，而这一信号通路也可以把URPmt传递50多代。神经细胞可以感知并传输的应激除了线粒体应激还有内质网应激，神经元细胞表达xbp-1可以引起线虫内质网未折叠蛋白反应但UPRER却未被发现可以隔代遗传，因此只有神经元线粒体应激引起的线粒体未折叠蛋白反应才可以进行隔代遗传。
线粒体通常只通过母系遗传，通过检测发现URPmt也只可以通过母系遗传。通过母系遗传的线粒体DNA突变也会诱导URPmt。研究人员通过对实验动物进行测序发现可以隔代遗传的URPmt并不是由应对线粒体突变的选择压力导致的。为了研究URPmt隔代遗传的机制，研究人员进行了RNA测序，信号通路分析显示氧化磷酸化通路和Wnt信号通路存在差异性表达。上调最明显的基因由线粒体基因组编码，细胞核DNA编码的基因没有显著变化。线粒体伴侣蛋白（hsp-6和hsp-60）以及线粒体DNA聚合酶gamma polg-1被显著上调，而线粒体DNA的转录调控基因没有显著变化。
通过对比线粒体DNA与细胞核DNA的比例发现，不论是在转染Q40的神经元URPmt的细胞(TGQ)中还是在Wnt信号触发URPmt的细胞（TGW）中，线粒体DNA含量都显著增加，TGW动物中，线粒体DNA与细胞核DNA的比例比那些没有受到刺激的细胞中的比例高。如果没有外界刺激，这些在第二代以及第三代中高表达的线粒体基因会逐渐降低到正常水平。这些结果表明，亲代神经元线粒体应激可触发生殖腺中线粒体DNA水平的增加，随后通过选择强URPmt诱导后代遗传。通过评估线粒体内细胞核DNA和线粒体DNA编码蛋白质之间的比率来检测线粒体蛋白质稳态应激的程度，发现未被组装的线粒体亚基在TGW和TGQ动物中累积，耗氧率和ATP产量降低。总之，线粒体DNA表达高的动物线粒体DNA编码的蛋白表达量也高，从而在子代的每一代中发生线粒体未折叠蛋白应激反应。进一步研究发现URPmt机制的发生不需要后代有很高的线粒体DNA水平，但是高表达线粒体DNA对诱导后代发生URPmt非常重要。
作者前期研究发现在线虫中Wnt信号通路的激活对发生UPRmt的细胞非自主性交流至关重要。在TGW和TGQ的动物中，与WT组相比，Wnt的配体egl-20的表达显著升高。突变Wnt通路的配体、分泌受体、重要基因会使URPmt完全消失，并且使线粒体DNA表达量增加。线粒体蛋白稳态的不稳定性会累积传代，即使在后代中回补Wnt，已被抑制的URPmt状态依然无法改变。在生殖细胞中敲低bar-1基因可以抑制TGW动物中的线粒体DNA水平，也可以抑制野生线虫卵母细胞中的总体线粒体个数。依赖于Wnt信号通路，从神经元到生殖细胞的传播使升高的线粒体水平进行隔代遗传并诱导URPmt发生。如果使用siRNA靶向转录因子Myc和β-catenin这两个Wnt介导的参与线粒体DNA再生的基因，会抑制线粒体DNA水平。因此，高水平线粒体DNA隔代传递需要激活Wnt信号通路。
线粒体再生和动力蛋白调控线粒体DNA水平，线粒体再生或者线粒体自噬会升高线粒体DNA水平。在自噬基因pdr-1或者pink-1突变的细胞中，对照组和TGW动物的线粒体DNA水平没有显著变化，但高表达Wnt/EGL-20的细胞的线粒体DNA显著升高。在没有线粒体直接刺激的细胞中，自噬对线粒体DNA水平的影响不显著。缺失线粒体融合调控基因fzo-1抑制TGW和TGW动物中线粒体DNA的增长。缺失线粒体分裂调控基因drp-1没有引起两种动物中线粒体DNA水平的变化；但缺失这两个基因并不能导致两种动物中URPmt升高因为他们的缺失已经导致了高水平的URPmt。因此，线粒体DNA水平依赖于线粒体融合水平而和分裂无关。动物缺失线粒体DNA合成酶polg-1发育正常但是不能产生正常的后代。Plog-1突变抑制线粒体基因表达和URPmt发生。因此polg-1对维持线粒体DNA水平不可缺少。
线虫隔代遗传需要高线粒体水平，而高线粒体水平会诱发后代发生URPmt，URPmt的遗传可以延长后代的生命周期，URPmt反应在转录水平上同很多先天免疫基因相关联。使用PA-14(一种线虫的病原体)感染TGW和TGQ动物发现他们的生命周期比对照组长很多。
综上所述，父母经历的应激记忆会传给子代从而使后代更好的应对各种刺激。干扰神经线粒体会引起线粒体未折叠蛋白反应，这种反应会被隔代遗传给后代。隔代遗传的未折叠蛋白反应通过高表达线粒体DNA来维持。母系高表达线粒体DNA会诱导后代产生未折叠蛋白反应。维持高线粒体基因表达需要Wnt信号通路。神经系统可以将压力信号通过提升生殖腺中的线粒体DNA水平来传递给后代，从而使后代更好的适应外界环境变化。而在这一过程中，线粒体应激是如何与未折叠蛋白反应相互配合以及未折叠蛋白反应在衰老中有何作用有待进一步研究。
参考文献
[1] Rechavi, O. et al. Starvation-induced transgenerational inheritance of small RNAs in C. elegans. Cell 158, 277-287, doi:10.1016/j.cell.2014.06.020 (2014).
[2] Perez, M. F. & Lehner, B. Intergenerational and transgenerational epigenetic inheritance in animals. Nat Cell Biol 21, 143-151, doi:10.1038/s41556-018-0242-9 (2019).
[3] Perez, M. F., Francesconi, M., Hidalgo-Carcedo, C. & Lehner, B. Maternal age generates phenotypic variation in Caenorhabditis elegans. Nature 552, 106-109, doi:10.1038/nature25012 (2017).
[4] Wallace, D. C. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu Rev Genet 39, 359-407, doi:10.1146/annurev.genet.39.110304.095751 (2005).
[5] Tian, Y. et al. Mitochondrial Stress Induces Chromatin Reorganization to Promote Longevity and UPR(mt). Cell 165, 1197-1208, doi:10.1016/j.cell.2016.04.011 (2016).
[6] Durieux, J., Wolff, S. & Dillin, A. The cell-non-autonomous nature of electron transport chain-mediated longevity. Cell 144, 79-91, doi:10.1016/j.cell.2010.12.016 (2011).
[7] Berendzen, K. M. et al. Neuroendocrine Coordination of Mitochondrial Stress Signaling and Proteostasis. Cell 166, 1553-1563 e1510, doi:10.1016/j.cell.2016.08.042 (2016).
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