前循环急性大血管闭塞性卒中(acute largevessel occlusion stroke,ALVOS)血管内治疗的有效性及安全性已被充分证实^[1]｡既往研究表明,良好的侧支循环与更好的临床预后相关,而不良的侧支循环是核心梗死体积增加､恶性脑水肿发生及梗死后出血转化的危险因素^[2-3]｡对于侧支循环不良的患者,血管内治疗的有效性仍不明确,早期甚至被排除在一些机械取栓的临床试验之外^[4-5]。

当颅内大血管发生急性闭塞时,良好的侧支循环可挽救缺血半暗带组织､缩小梗死体积,并且可通过软脑膜血流循环溶解逃逸的栓子,促进闭塞小血管的开放｡然而,目前国内外涉及ALVOS 侧支循环形成的生物学机制研究较少｡遗传因素被认为是影响侧支循环的决定性因素^[6]｡既往研究表明,一些血管危险因素同样与侧支循环有关,但尚无统一定论｡目前的指南不推荐将侧支循环不良患者排除在机械取栓之外,荷兰急性缺血性卒中血管内治疗(Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke inthe Netherlands,MR-CLEAN)的研究和其他单中心研究提示,侧支循环不良患者早期行机械取栓能限制梗死体积进展,降低病死率,增加发病后90 d 良好预后比例^[7-8]｡因此,探索侧支循环不良患者机械取栓预后的影响因素具有一定的意义｡

本研究以前循环ALVOS 患者为研究对象,应用DSA 观察侧支循环影像学特征并进行分组,寻找侧支循环形成的影响因素,依据发病后90 d 改良Rankin量表(mRS)评分对侧支循环不良患者分组,探讨侧支循环不良患者机械取栓预后的影响因素｡

纳入标准:(1)术前mRS 评分< 2 分;(2)术前磁共振血管成像､头部CT 血管成像或DSA 确诊为颈内动脉､大脑中动脉M1 段闭塞;(3)年龄≥18 岁｡

排除标准:(1)术后影像资料缺失;(2)术前磁共振血管成像､头部CT 血管成像或术中DSA 确诊为多血管闭塞､大脑中动脉M2 段及以远闭塞､大脑前动脉闭塞｡本研究方案已获取皖南医学院弋矶山医院伦理委员会批准[伦理号:(2019)伦审研第(39)号],受试者或其家属签署了知情同意书｡

收集和记录入组患者的一般资料及临床资料:年龄､性别､基线收缩压和舒张压､既往史(包括高血压病^[9]､糖尿病^[10]､心房颤动^[11])､基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､空腹血糖水平､基线Alberta 卒中项目早期CT 评分(Alberta strokeprogram early CT score,ASPECTs)^[12]､静脉溶栓､血管闭塞部位､急性卒中Org10172 治疗试验(trial ofOrg 10172 in acute stroke treatment,TOAST)分型^[13]､发病至置鞘时间､置鞘至血管再通时间､手术方法､发病至血管再通时间､术后改良脑梗死溶栓试验(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)分级､症状性颅内出血等｡采用发病后90 d 门诊或电话随访以获取mRS 评分｡

空腹血糖水平定义为入院第2 天晨空腹血葡萄糖水平(正常范围:3.9～6.1 mmol/ L)｡血管闭塞部位定义:将颈内动脉末端闭塞定义为颈内动脉T 型闭塞^[14];将颈内动脉颈段至眼动脉段发生闭塞定义为颈内动脉闭塞｡前循环串联病变定义为颈内动脉重度狭窄(≥70% )或闭塞合并同侧颈内动脉末端､大脑中动脉或大脑前动脉闭塞^[15]｡对于预计发病时间至静脉给药时间≤4.5 h,无静脉溶栓禁忌证且满足适应证的患者,家属知情同意后行静脉溶栓治疗｡症状性颅内出血定义为术后24 h 内影像学证实新发颅内出血且NIHSS评分较入院时增加>4分^[16]｡

根据在延迟DSA 时闭塞动脉流域内对比剂逆流使血管显影的程度,对软脑膜侧支情况进行评估^[17]:如果闭塞血管的范围内很少或无明显的重建,或者侧支达到闭塞范围的1 /3 以下,则为0 级;如果侧支达到闭塞范围的1 /3 及以上至2 /3 以下,则为1 级;如果侧支达到闭塞范围或近端主干的2/3及以上,则为2 级｡将0～1 级定义为侧支循环不良,2 级定义为侧支循环良好^[18]｡根据mTICI 分级来评估闭塞血管的再通情况,分级达2b 或3 级定义为血管成功再通^[4]｡mRS 评分0～2 分定义为预后良好,3～6 分为预后不良^[4]｡依据侧支循环情况,将所有患者分为侧支循环不良组和侧支循环良好组｡依据发病后90 d mRS 评分对侧支循环不良患者分组,分为预后不良组和预后良好组｡

对于静脉溶栓后神经功能缺损无明显改善的患者,家属知情同意且满足机械取栓指征,则行桥接治疗;预计发病时间超过4.5 h,无禁忌者直接行机械取栓治疗｡采用改良的Seldinger 技术于股动脉穿刺放置8 F 血管鞘,用5 F 猪尾巴单弯造影管依次行双侧颈动脉及锁骨下动脉造影,明确血管闭塞部位后选择首选取栓方式,主要包括支架机械取栓(SolitaireFR,Medtronic,美国)､抽吸取栓(抽吸导管:ACE,Penumbra,美国；Sofia，MicroVention,美国)､球囊扩张及支架置入｡闭塞血管开通后观察30 min,若DSA 再次不完全或完全闭塞,则行补救治疗,方法包括支架机械取栓､支架置入､动脉内接触溶栓及抗血小板聚集药物治疗等｡

应用SPSS 26.0 对数据进行统计学分析｡统计各组间患者的基线特征､手术参数的差异｡对侧支循环不良的患者进行预后分析｡分类变量以例数和百分比(% )表示,使用χ2 检验或Fisher 确切概率法｡对于连续变量用直方图和Shapiro-Wilk 检验评估正态性,不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75 )]表示,组间比较采用Mann-Whitney U 检验;呈正态分布的计量资料以x-± s 表示,组间比较采用独立样本t 检验;以侧支循环形成不良作为应变量,将单因素分析结果中P< 0.05 的因素纳入多因素Logistics 回归分析(输入法),探讨影响侧支循环形成不良的危险因素｡以侧支循环不良组患者发病后90 d 预后不良作为应变量,将单因素分析结果中P< 0.01 的因素纳入多因素Logistics回归分析(输入法),探讨发病后90 d 预后不良的影响因素｡以P<0.05 为差异有统计学意义｡

438例患者的年龄为26～93 岁,平均(68±11)岁;男249 例(56.8% ),女189 例(43.2% );既往高血压病289 例(66.0% ),糖尿病62 例(14.2% ),心房颤动226 例(51.6% );空腹血糖水平中位数值为6.1(5.2,7.8)mmol/ L,平均收缩压为(151±22)mmHg,平均舒张压为(83± 14)mmHg;基线NIHSS 评分为0～35 分,中位数评分15(12,18)分;基线ASPECTs为1～10 分,中位数评分8(8,10)分;静脉溶栓51 例(11.6%);TOAST 分型:大动脉粥样硬化型135 例(30.8% ),心源性栓塞型卒中250 例(57.1% ),其他原因或未知原因53 例(12.1% );血管闭塞部位:颈内动脉闭塞35 例(8.0% ),颈内动脉T 型闭塞150 例(34.2% ),大脑中动脉M1 段闭塞253 例(57.8% );串联病变58 例(13.2% );血管完全再通349 例(79.7% );发病后90 d 预后良好209 例(47.7% ),死亡112 例(25.6% )｡

本研究中侧支循环良好组220 例(50.2% ),侧支循环不良组218 例(49.8% )｡单因素分析结果显示,与侧支循环良好组比较,侧支循环不良患者年龄更大,既往高血压病占比､心房颤动占比､空腹血糖水平､基线NIHSS 评分､心源性栓塞型卒中占比､颈内动脉T 型闭塞占比､发病后90 d 病死率更高,而男性占比､基线ASPECTs､发病后90 d 良好预后占比更低,差异均具有统计学意义(均P< 0.05)｡两组患者既往糖尿病､入院时收缩压､入院时舒张压､静脉溶栓､串联病变差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表1｡

侧支循环不良患者发病后90 d 预后不良的单因素分析结果显示,与预后良好组比较,预后不良组患者年龄更大,心房颤动占比､基线NIHSS 评分､心源性卒中占比､颈内动脉T 型闭塞占比､侧支循环0 级占比､症状性颅内出血占比更高,置鞘至再通时间更长,而男性占比､基线ASPECTs､串联病变占比､血管完全再通占比更低,差异均具有统计学意义(均P<0.05)｡两组既往高血压病､糖尿病､静脉溶栓､发病至置鞘时间､发病至再通时间､手术方法､补救治疗差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表3｡

侧支循环的形成有三级代偿途径^[19],ALVOS脑侧支循环代偿主要依靠Wills 环､眼动脉交通支和软脑膜侧支循环开放,其中软脑膜侧支循环对急性脑梗死的发生发展有重要影响｡目前关于ALVOS 患者软脑膜侧支循环形成的影响因素的研究较少｡近期一项基于MR-CLEAN 登记研究结果显示,高龄､男性､空腹血糖水平､血管闭塞部位等因素与侧支循环有关^[20],这与本研究结果部分类似｡

本研究显示,既往高血压病是影响ALVOS 侧支循环形成的独立危险因素｡既往研究表明,持续的高血压损害血管内皮细胞及平滑肌细胞功能,抑制血管内皮舒张,从而影响软脑膜侧支循环的形成^[21]｡而动物实验中也证实了自发高血压大鼠的血管舒张功能受损会导致软脑膜侧支循环形成障碍^[22-23]｡另外,高血压病对侧支循环不良的影响可能与降压药物的使用存在相关性｡Fujita 等^[24]研究发现,与服用降压药患者相比,未服降压药的ALVOS 患者侧支状态更差｡此外,降压药物的药理作用也可能影响脑侧支循环形成^[25]｡因此,合理服用降压药物､控制血压可能对存在ALVOS 发作风险的高血压病患者侧支循环的恶化有延缓作用｡

与既往研究基本一致^[20,26],本研究显示,空腹高血糖水平是影响ALVOS 侧支循环形成的独立危险因素｡既往研究提示,高血糖水平主要通过损害血管结构､功能及血流动力学进而影响侧支循环形成,主要机制包括:(1)可使血管胶原蛋白和结构蛋白发生非酶性糖基化,造成内皮细胞功能障碍^[27];(2)血糖浓度升高使一氧化氮生物利用度降低,抑制一氧化氮介导的血管舒张^[28-29];(3)高血糖引起的凝血和纤溶功能障碍,导致血液黏度增加和红细胞功能受损^[30]｡

除以上因素外,本研究结果表明,血管闭塞部位也是影响ALVOS 侧支循环形成的独立危险因素,本研究共有34.2% (150 /438)患者为颈内动脉T 型闭塞,与近期国际研究报道的颈内动脉T 型闭塞占前循环ALVOS 的20%～30%结果接近^[2,7,20,31]｡本研究结果显示,与颈内动脉闭塞或大脑中动脉M1 段闭塞相比,颈内动脉T 型闭塞的患者侧支循环形成不良,这与Wiegers 等^[20]在基于MR-CLEAN 登记研究结果一致｡这可能与颈内动脉T 型闭塞大都同时合并大脑前动脉A1 段､大脑中动脉M1 段闭塞和颈内动脉多支血管闭塞有关｡颈内动脉闭塞时可以通过同侧颈内-颈外动脉吻合支､大脑后动脉皮质支及前交通动脉形成侧支血流｡而颈内动脉T 型闭塞主要通过同侧大脑后动脉皮质支代偿,对于ALVOS 患者而言,代偿显然是不足的｡

侧支循环不良与ALVOS 患者发病后90 d 预后不良(mRS 评分> 2 分)和高病死率显著相关^[2,32],因此寻找此类患者预后的影响因素有重要意义｡最近的一项研究结果显示,血管再通程度与发病后90 d 良好预后相关(OR=1.34,95% CI:1.28～1.41,P<0.05),血管再通程度分级越高,预后越好^[33]｡本研究结果同样显示,即便是在侧支循环不良患者中,闭塞血管的完全再通依然是90 d 良好预后重要前提｡既往病理生理研究提示,良好的侧支循环是缺血半暗带延迟转化为核心梗死区的保护因素,对于侧支循环不良患者而言,由于缺血半暗带组织无法得到代偿血管有效的灌注,其核心梗死区将在短时间内迅速增大^[34]｡此外,近期的一项研究表明,早期血管再通能明显降低ALVOS 患者早期脑水肿发生的风险^[35],减少核心梗死区域｡因此,对于侧支循环不良的患者而言,快速实现闭塞血管的完全再通至关重要｡

本研究结果表明,对于侧支循环不良的患者,侧支循环状态(1 级比0 级:OR=0.167,95%CI:0.043～0.655,P<0.01)仍是机械取栓预后不良的重要影响因素｡Berkhemer 等^[2]基于MR-CLEAN 的登记研究显示,侧支循环不良患者经血管内治疗获益很少甚至不获益,但该研究纳入的是2010 年至2014 年的患者,此时的取栓设备和技术不够成熟｡相反,Jansen 等^[8]通过对MR-CLEAN 2014 年至2016 年血管内治疗的患者研究发现,侧支循环不良患者仍有经血管内治疗获得良好预后可能,近期其他研究也支持此结论^[7,36]｡在侧支循环不良患者中,有部分侧支循环的患者仍比无侧支循环的患者预后更好^[37]｡因此,侧支不良患者不应被排除在血管内治疗之外｡

本研究表明,高基线ASPECTs 是侧支循环不良患者90 d 预后不良的独立保护因素,单因素分析结果表明,侧支循环不良组基线ASPECTs 明显低于侧支循环良好组,侧支循环不良患者基线ASPECTs 可能有更低的趋势｡近期研究显示,对于侧支循环不良且术前ASPECTs< 6 分的患者,机械取栓后血管再通率低､术后脑水肿发生率及病死率高^[38-39]｡因此对于侧支循环不良患者,基线ASPECTs 应该是机械取栓术前患者筛选的重要参考指标｡另外,基线NIHSS 评分较高可能提示缺血区域广泛｡既往已有多项研究报道,较高基线NIHSS 评分是ALVOS 患者发病后90 d 预后不良的独立危险因素^[40-41],这与本研究一致｡

本研究存在一定的局限性:(1)本研究是单中心回顾性研究,纳入的样本量有限,研究结果有待多中心大样本的临床试验验证｡(2)本研究采用基于DSA 的软脑膜侧支循环评分系统,DSA 影像虽然是“金标准”,但仅适用于术中观察,正侧位图像无法与CT 显示的缺血区相对应,急诊影像评估时可能需要CT 灌注成像和多时相CT 血管成像等作为筛选可能获益患者的有效方法｡

综上所述,既往高血压病､空腹血糖水平升高及血管闭塞部位(颈内动脉T 型闭塞)是ALVOS 侧支循环形成不良的独立危险因素｡基线ASPECTs 较低､基线NIHSS 评分较高和侧支循环0 级是侧支循环不良患者发病后90 d 预后不良的独立危险因素,提高血管再通程度可以显著改善患者的预后｡结合基线临床资料和影像学资料开发临床决策工具,进一步筛选适合机械取栓的侧支循环不良患者,改善临床预后,仍然是一个值得讨论的话题｡