美国华盛顿大学圣路易斯分校医学系的Liang-Bo Wang等撰文将结果发表在2021年2月的《Cancer Cell》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Wang LB, et al. Cancer Cell. 2021 Apr 12;39(4):509-528.e20. doi: 10.1016/j.ccell.2021.01.006. Epub 2021 Feb 11.】
胶质母细胞瘤（GBM）是常见的原发性恶性脑肿瘤。临床蛋白质组肿瘤分析协会（CPTAC）整合10个平台的蛋白质组学和代谢组学数据，包括全基因组测序、全外显子组测序、RNA测序、microRNA-seq、DNA甲基化芯片、蛋白质组学和代谢组学等多组学数据；收集99例未接受过治疗的GBM标本和10例正常脑组织标本，发现GBM新的免疫细胞亚型。通过整合代谢组学和蛋白质组学数据可确定IDH突变型肿瘤中不同亚型的特定脂质分布和整体代谢变化，进而对GBM患者进行分层管理。美国华盛顿大学圣路易斯分校医学系的Liang-Bo Wang等撰文将结果发表在2021年2月的《Cancer Cell》在线。
研究纳入99例GBM患者，其中6例发生IDH1 R132H突变，基因组学特性与TCGA 胶质母细胞瘤的基因组特性基本一致，存在许多结构变异（SV），包括EGFR和PDGFRA以及肿瘤抑制因子PTEN和NF1。根据细胞免疫富集评分，发现有四种GBM免疫亚型；其中免疫亚型1（im1）总体得分较高，表现为小胶质细胞、巨噬细胞和淋巴细胞水平升高。免疫亚型2和3（im2和im3）显示巨噬细胞和淋巴细胞的比例倒置，其中im2中巨噬细胞较高，淋巴细胞较低；im3的神经元成分较高。免疫亚型4（im4）显现所有免疫细胞类型的富集度显著降低。根据基因型分析，间充质亚型富含im1和im2免疫型，而IDH突变型以im3免疫型为多。DNA甲基化dm3亚型与im1密切相关。
snRNA-seq数据分析显示，间充质亚型标记物CHI3L1、MET以及EMT相关基因TNC、ITGA3和PDPN等在肿瘤细胞内呈特异性高表达；而在非肿瘤细胞，如T细胞、周细胞、内皮细胞和少突胶质细胞中的表达无显著差异。
蛋白磷酸化活性分析结果提示，EGFR和PDGFRA具有强烈的顺式作用，驱动致癌基因表达，其中磷酸化的PTPN11和PLCG1激活RTK肿瘤信号转导通路，发挥关键作用。
组蛋白乙酰化分析结果表明，组蛋白乙酰化调节基因在GBM中异常表达。与正常脑组织样本相比，肿瘤中的组蛋白乙酰化水平显著上调，其中一部分肿瘤标本表现较高的H1、H3和H4乙酰化，而不同簇显示H2B N末端位点的乙酰化水平显著增加；H2B乙酰化与肿瘤微环境富集之间呈明显负相关。经典的GBM亚型富含组蛋白H2B乙酰化低的巨噬细胞。
研究者以蛋白组学和代谢组学特征对胶质母细胞瘤进行分子亚型分析，发现驱动子基因改变影响肿瘤蛋白质的丰度和磷酸化，RTK信号通路在GBM中被激活。GBM免疫亚型具有独特的免疫标志表达和表观遗传特征。作者分析间叶肿瘤和微环境的关系时，发现组蛋白乙酰化差别与胶质母细胞瘤特殊亚型有关，GBM亚型与脂质构成和代谢特征相关。该研究拓展经典的测序方法，全面整合蛋白质组学、磷酸化/乙酰化、代谢组学和单细胞转录组学分析技术，多维度分析GBM基因的遗传学背景和异质性特征。单细胞基因组学和蛋白质组学技术的快速发展，将进一步促进GBM肿瘤异质性和肿瘤微环境相互作用的研究，可为GBM患者提供分层和个性化治疗方案。
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