黏附型栓塞剂介绍

外观如图1

图1. 化学式（a），宏观外观（b）和氰基丙烯酸酯注射准备（c）。注入生理盐水后，n-BCA（b显示的是蓝色可视的Histoacryl）以液滴的形式散开，共聚物立即开始聚合，氰基丙烯酸酯封装在小塑料瓶中（c显示的是Glubran 2）。在容器中与碘化油手动混合，用葡萄糖溶液冲洗微导管后，氰基丙烯酸酯-碘化油混合物才可以进行注射。

栓塞原理：液态时，氰基丙烯酸酯由单体分子组成，在血液（特别是氢氧根离子）的存在下，迅速发生放热的链式聚合反应，温度上升到80-90℃，形成一种粘性材料，将血管堵塞。在化学上，氰基丙烯酸酯类栓塞剂由氰基丙烯酸酯分子组成，只是在烷基链的长度上有所不同。

氰基丙烯酸酯在医学上的第一个应用领域是伤口封闭。最早用于血管内栓塞的是异丁基-2氰基丙烯酸酯（IBCA；Ethicon，Somerville，MA，USA），也称白丙烯酸酯，于20世纪80年代末被淘汰，由氰基丙烯酸丁酯(nBCA)取代，生产商B.Braun(Melsungen，Germany)，产品名Histoacryl。虽然Histoacryl 40多年来广泛用于血管内栓塞，但并未获得官方批准，由此开发出了新的氰基丙烯酸酯栓塞剂。

Glubran 2(GEMSRL，Viareggio，Italy)是由nBCA和甲基丙烯酰砜（MS）组成，MS可将聚合温度降低至45℃左右，以减少炎症和细胞毒性效应，同时能够延长聚合时间，达到延长注射时间。一项纳入31例AVMs患者的临床研究表明，Glubran 2可用于AVMs的介入栓塞，完全闭塞率为87.1%，总体并发症发生率为19.4%，永久性功能神经损伤率为0%。

Magic glue（Balt，Montmorency，France），前称Purefill（Péters Surgical，Bobigny Cedex，France），是氰基丙烯酸正己酯（nHCA），根据两项临床前实验研究，具有与Histoacryl和Glubran 2相似的闭塞效果，同时粘合强度较低。可以长时间注射而不影响拔管；缺点是栓塞剂延迟移位的风险，这一点很少报道。

Trufill与Histoacryl非常相似，也是由nBCA组成，可与钽粉配套使用，增加其显影性。厂商推荐氰基丙烯酸酯浓度较高（>50%）时，建议添加0.5g钽粉。在最近发表的一项纳入251例AVM患者使用Trufill进行栓塞的研究中报道，总体并发症率（主要栓塞相关并发病率：7.2%）和死亡率（总体死亡率1.6%）都很低。

由2-氰基丙烯酸辛酯（OCA）和nBCA组成的Fuaile（福爱乐，北京，中国）是另一种用于血管内栓塞的栓塞剂，目前只供应国内。到目前为止，还没有关于福爱乐用于栓塞脑血管畸形的研究发表。

对于氰基丙烯酸酯类栓塞剂而言，本身并不显影，因此DSA下无法观察；因此不能单纯用氰基丙烯酸酯进行栓塞，需要与碘化油混合后使用。配合碘化油使用的另外一个原因是：降低聚合的速度。碘化油含量越高，混合物的聚合速度就越慢。具体多大浓度取决于微导管的位置、栓塞血管的直径、血流速度、注射时长。例如，对于流量较高的病变，浓度可高一点；微导管不能很好到位的情况下，可选择较低的浓度。对于添加少量碘化油的高浓度栓塞剂，还可以加入钽粉增加显影性。另外为了防止微导管内的聚合和随后的堵管，在注射之前，必须用5-10%的葡萄糖溶液充分冲洗微导管。

另外，使用氰基丙烯酸酯类栓塞剂，拔管需特别注意。尽量避免反流，反流距离和注射时间要严格控制，否则拔管风险会大大增加。在拔管这点，magic glue由于其粘合强度较低，可以降低拔管风险。

多年来，氰基丙烯酸酯是唯一可用于栓塞脑血管畸形的栓塞剂；因此，在非粘附性栓塞剂问世之前的大多数研究中，AVM完全栓塞往往不是血管内治疗的主要目的。Elsenousi等人在2014年发表的荟萃分析发现，使用氰基丙烯酸酯栓塞的永久性并发症率较低（神经系统不良后果：nBCA为5.2%，Onyx为6.8%），而Onyx的血管内治愈率更高（完全闭塞率：nBCA为13.7%，Onyx为30.5%）。现在虽然大多数介入医生使用Onyx或其他非粘附性栓塞剂治疗脑动静脉畸形，但氰基丙烯酸酯在某些情况下仍然有优势，如高流量病变的栓塞或一些特殊技术的运用，如压力锅技术，对于脊髓血管畸形的栓塞，氰基丙烯酸酯应用较为广泛。

对于DAVFs，与AVM栓塞类似，多年来氰基丙烯酸酯被有效和安全地用于DAVF的栓塞，研究报道其闭塞率在30%和71%之间。自Onyx问世以来，广泛应用于DAVF的栓塞治疗，，DAVF的治愈率大幅提高，文献报道在80%左右。

非粘附型栓塞剂介绍

外观如图2

图2. 化学式（a）、外观（b）和Onyx注射准备（c）。图a为EVOH共聚物的结构化学式。注入生理盐水后，Onyx像熔岩一样向外流动，同时由外向内凝固（b显示的是Onyx 18）。包装包括分别装有1.5mLOnyx和DMSO的小瓶，以及三个与DMSO兼容的注射器。

尽管Onyx、Squid和PHIL结构不同，但具有相似的栓塞特性，都是通过不断沉淀来闭塞血管，类似火山熔岩的凝固。凝固的原理是DMSO（一种溶剂，非粘附性栓塞剂的溶剂成分）在血液中逐渐消散。在注射栓塞剂之前，微导管必须用DMSO冲洗，以防止其在微导管内沉淀堵管（类似于使用氰基丙烯酸酯时用葡萄糖溶液冲管）。DMSO会对栓塞血管产生局部毒性作用，可能会导致血管痉挛、血管壁炎症或血管坏死。此外，在极少病例中，DMSO可能引起心动过缓或过速，这是由三叉神经心反射引起的。在冲管和栓塞过程中，缓慢注射可以降低这些影响。由于DMSO可以溶解普通注射器，所以只能使用抗DMSO溶解的导管和注射器。

虽然在注射氰基丙烯酸酯时，反流会增加拔管困难，但对于非粘附性栓塞剂，反流是栓塞技术的一部分，即塞子和推动技术。在注射中反流并在导管头端形成塞子，是有效弥散或完全栓塞AVM或DAVF的先决条件。但是反流往往很难控制，一旦反流过多，必须停止注射，等待后再次注射；否则反流过多可能误栓导致缺血事件发生。通常情况下，注射需要反复等待才能有效弥散进畸形团，但有时等待也不一定能达到想要的效果。如果微导管头端位置不好，无法有效弥散进畸形团，宁愿不栓塞，以防止因反流误栓所致缺血事件的发生。为了降低反流的风险，增加畸形团内的弥散，可以使用可解脱微导管，最常见的主要是Sonic（Balt）和Apollo（Medtronic），允许栓塞剂反流至解脱点；也可以使用高压锅技术，如用弹簧圈和氰基丙烯酸酯形成的塞子或双腔球囊导管。

目前已上市的最常用于脑血管畸形栓塞的非粘附性栓塞剂有Onyx(图2 Medtronic，Irvine，CA，USA)、Squid(Balt，Montmorency，France)和PHIL（图3 MicroVention，Aliso Viejo，CA，USA）。在这三种栓塞剂中，只有Onyx获得了CE和FDA的批准，于欧美上市；而Squid和PHIL目前还没有在美国上市。

Onyx和Squid的组成成分相同，均由EVOH聚合物、钽粉和DMSO组成；使用方式类似，均需DMSO冲管，同时在使用前必须在摇床上震荡至少20分钟，以确保钽粉微粒的均匀悬浮，达到均匀显影，二者的区别在于Squid内的钽粉微粒更小，可使后者显影更为均匀，长时间注射时显影更好。EVOH聚合物才是活性物质，在DMSO消散后会凝固；而含有EVOH的栓塞剂一个众所周知的缺点是在CT成像中会产生伪影，这些伪影可能导致术中或术后出血判断困难，以及增加伽马刀治疗的定位困难。

Onyx和Squid都有多种规格，Onyx有Onyx 18、Onyx 20和Onyx 34；Squid有Squid 12，Squid 12LD，Squid 18，Squid 18LD，Squid 34和Squid 34LD（数字均表示40°C时的粘度，单位为cps，数字越大代表粘度越大）。作为比较，纯nBCA的粘度约为10cps（添加碘化油会影响粘度）。EVOH/DMSO混合物的粘度与EVOH的浓度没有线性关系：如Onyx 18由6%的EVOH/94%的DMSO组成，Onyx 20由6.5%的EVOH/93.5%的DMSO组成，Onyx 34由8%的EVOH/92%的DMSO组成；高粘度版本通常用于迂曲增粗和高流量病变。

Squid的主要创新是超低粘度版本Squid 12/Squid12LD和低密度（LD）版本。超低粘度版本的EVOH浓度较低，可使其更易弥散。低密度版本的钽粉含量少了30%，虽然显影性有所降低，但栓塞特性与常规版本并无二异。这种改进的栓塞剂能够更好地评估已栓塞的AVM血管结构和注入的栓塞剂体积。较大的AVM和DAVFs部分栓塞后，其铸型往往不透线，会妨碍残余病变的显影。这种情况可以通过Squid的低密度版本（LD）得到改善。使用低密度版本有帮助区分哪部分栓塞剂是先前注射的，但到目前为止，还没有研究报道Squid LD版本的显影性方面的优势。

PHIL（图3）的成分与Onyx和Squid不同。它由两种共聚物（聚乳酸-共-乙二醇和聚羟乙基甲基丙烯酸酯）作为其活性成分和三碘苯酚（一种碘化合物）组成，后者与两种共聚物共价结合，使其显影。PHIL仍然使用DMSO作为溶剂。

图3. PHIL的化学式（a）、外观（b）和注射准备（c）。a显示了聚羟乙基甲基丙烯酸酯的结构化学式，以及与其共价结合的三碘苯酚。注入生理盐水后，PHIL会偏心地流动并凝固成柱状（这里显示的是PHIL 25%）。包装包括分别装有PHIL和DMSO的1.0ml注射器，以及注射器-导管接口适配器。

PHIL相对于Onyx和Squid的优点有：一、长时间手术中显影性比较稳定。因为其显影原理为共价结合的碘，不存在沉淀的问题，而Onyx和Squid由钽粉显影，其沉淀会干扰显影性。二、与Onyx和Squid相比，PHIL产生的伪影明显减少，对后续治疗更为有利。三、氰基丙烯酸酯必须与碘化油混合使用，Onyx和Squid在使用前必须震荡至少20分钟，而PHIL可以直接使用，使用前不需要摇晃或做其他准备，可以立即用于栓塞，在某些紧急情况下例如术中突发出血有一定优势。

PHIL有四种不同的规格：PHIL LV、PHIL 25%、PHIL 30%和PHIL 35%，其中PHIL 25%是标准低粘度版，PHIL LV是超低粘度版，数字代表共聚物的浓度。与超低粘度的Squid 12相似，PHIL LV旨在提高栓塞剂向AVM畸形团或DAVF瘘口的弥散。PHIL LV和PHIL 25%的区别在于聚合物链的长度，PHIL LV的聚合物链较短，所以其粘度较低。从技术上讲，PHIL 25%和PHIL LV的共聚物的浓度、相应的碘浓度、显影性都是一样的。

另外PHIL相对于Onyx和Squid在栓塞特性上有区别：PHIL呈柱状向前流动，而不像Onyx和Squid的类似熔岩硬化，从外向内沉淀。在Onyx和Squid栓塞过程中必须考虑到这点，因为在栓塞过程中影像上完全闭塞的血管可能并未完全堵死。栓塞后的血管壁可能只是粘附了一层，中心仍然可以流动，不了解这个特性可能导致某些病变不完全栓塞。

根据它们的组成和现有的数据，目前各种非粘附性栓塞剂彼此之间各有优势。Onyx的一个明显优势是拥有大量的科学数据和长期使用经验，而目前对Squid和PHIL的了解不够。有AVM样本量超过300例患者的单项研究和文献报道总数超过5000例患者的应用经验报道，以及DAVF样本量超过100例患者（单项研究）和文献报道总数超过400例患者经验报道，分析并证明了Onyx在这些疾病栓塞中的安全性和有效性。

上述所有栓塞剂均可引起栓塞区域的血管毒性和炎症反应。氰基丙烯酸酯毒性相对较高，因氰基丙烯酸酯凝固原理是放热的聚合反应，同时释放出高毒性成分，如乙酸丙烯酯和甲醛。而对于非粘附性性栓塞剂，其毒性作用通常较轻，主要其内含有的DMSO引起。围手术期使用抗炎药物，如皮质类固醇，可以防止或减少栓塞相关的炎症反应的发生。由于含有钽粉，Onyx和Squid在开放性手术中使用双极电凝时可能会引起危险，出现火花和燃烧。在氰基丙烯酸酯或PHIL使用过程中尚未发现此种情况。