图文 | 肖行、吕莹莹
1962年，美国药剂师卡尔文·李·斯蒂文斯（Calvin Lee Stevens）在韦恩州立大学的实验室里首次合成出了代号为“CI-581”的化合物。经过一系列动物实验和临床实验，发现其具有良好的止痛和麻醉效应。这种化合物如今被称为“氯胺酮”。氯胺酮的大规模使用始于美国侵越战争，这种化合物对伤兵的救治起到了重要作用，人体静脉或肌肉注射后很快出现意识模糊，如入梦境，但仍可睁眼，肌张力增加呈木僵状，对周围环境的改变不再敏感，但痛觉却完全消失，意识和感觉分离。而在美国本土医院的病房里，氯胺酮也即将成为常客。1970年，FDA正式批准了氯胺酮的常规使用。
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然而此后氯胺酮却遭到了滥用，19世纪70年代美国街头吸毒的青年，有很大的一部分会选择氯胺酮。此后，氯胺酮成为了一种泛滥全球的毒品。由于其英文名字为Ketamine，人们取其首位字母进行命名，这就是“K粉”的由来。吸过它的人会产生一种独特的麻醉状态，吸过之后会出现木僵、镇静、遗忘和显著阵痛的效果，吸食K粉的人一般是先兴奋，接着由兴奋逐渐转为抑制，他们的意识和状态分离，发生一系列精神中毒反应，产生幻觉、精神分裂等症状。
（来源于网络）
但是吸毒者们光顾着去体验“飞一样的感觉”、“梦一般的快感”了，却不了解氯胺酮有着极高的脂溶性，在静脉注射1min，肌肉注射5min的时候，血药浓度能达到峰值；氯胺酮和血浆蛋白不容易结合，进入循环之后会迅速分布我们血液运输丰富的组织，因为它脂溶性很高，如此就能轻而易举的透过血脑屏障（图2），而脑血流的增加，大脑内的浓度就可以达到血药浓度的4~5倍，然后在分布到其他组织。长期使用氯胺酮，会对人体的呼吸、循环、泌尿多个系统造成损伤。彼时氯胺酮就像猛虎一样吞噬者人们的健康，后来美国政府意识到此事的严重性，将其列入管控药品行列。
图2
随着对氯胺酮的机制研究不断深入，其抗炎，神经保护等作用陆续被发现，再次引起众多学者的关注。近年来的临床研究发现氯胺酮可快速有效地缓解抑郁，使其成为目前抑郁症治疗领域的热点。
根据世界卫生组织统计，全球抑郁症患者高达4亿人，每年因抑郁症自杀的人数高达百万，少于25%的患者会寻求有效的治疗；中国约有9000万人患者抑郁症，抑郁症患者接受治疗的只有8%，（数据来源：柳叶刀）中国每年有20多万人因抑郁症自杀。
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在情感调节的神经环路机制中，与决策有关的前额皮质（prefrontal cortex，简称PFC）主要通过大脑中最普遍的神经递质，谷氨酸，“理性地”抑制与情感有关的边缘区域（limbic area）（图4）。而一旦PFC对边缘区域的抑制出现异常，情感就可能过度激发，从而诱导焦虑、抑郁等精神问题。在人类大脑中，谷氨酸的主要受体有两种：AMPA受体和NMDA受体，小剂量的氯胺酮能让AMPA受体传递兴奋信号，让神经元活跃起来。这种活跃一旦达到一定程度，就能以神经可塑性的形式，长久提高这个环路的强度。
图4. 从PFC（约在蓝圈内）到边缘区域（约在红圈内）的环路，或许能解答抑郁症的谜团。（来源：Patrick J. Lynch，Wikimedia Commons）
2000年，耶鲁大学精神病学系Krystal教授首次发现静注氯胺酮（0.5mg/Kg）后4小时即产生有效的抗抑郁作用并持续至72小时；2006年，Zarate教授的研究团队再次证实亚麻醉剂量的氯胺酮对于难治性抑郁症患者同样具有治疗作用，并且可改善自杀倾向。近年来，大量的文献报道了氯胺酮治疗抑郁的相关研究，尽管给药的方式、方案及治疗对象不尽相同，但结果均证实了氯胺酮的抗抑郁作用。2018年，浙江大学医学院的胡海岚团队发现，小剂量氯胺酮能通过NMDA受体减轻抑郁症症状。NMDA受体是除AMPA受体外，谷氨酸的另一种主要受体。其最重要的功能之一，是允许神经元进行频率极高的簇状放电（bursting）。胡海岚团队在同时发表于《自然》的两篇论文中指出，氯胺酮能通过抑制NMDA受体，抑制外侧缰核（Lateral Habenula）神经元的簇状放电。而外侧缰核神经元的活跃程度与恐惧、紧张、焦虑等情绪挂钩，因此利用氯胺酮操控外侧缰核神经元，减少其簇状放电，就能直接减轻抑郁症状（图5）。
图5
2021年7月29日，《自然》期刊在线发表题为《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》的研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心竺淑佳研究组与中科院上海药物研究所罗成研究组合作完成。该研究通过电镜“看到”并确认了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点（图6），并揭示了GluN1-N616的氢键作用和GluN2A-L642的疏水作用，在氯胺酮稳定结合在NMDA受体的通道空腔内并阻断通道的过程中起着关键作用。这一系列发现为基于NMDA受体结构设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。
图6
参
考
文
献
1. Zhang, Y., et al., Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors. Nature, 2021.
2. Yang, Y., et al., Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature, 2018. 554(7692): p. 317-322.
3. Berman, R., et al., Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological psychiatry, 2000. 47(4): p. 351-4.
4. Bahji, A., C. Zarate, and G. Vazquez, Ketamine for Bipolar Depression: A Systematic Review. The international journal of neuropsychopharmacology, 2021. 24(7): p. 535-541.
注：图片来源于网络
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复旦大学脑科学转化研究院
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