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目前临床肿瘤治疗手段
外科治疗
非外科治疗：
1.物理治疗：放射治疗、电场治疗
2.化学治疗：化疗（细胞毒性药物）
3.生物治疗：免疫治疗、靶向治疗
脑胶质瘤的免疫治疗及靶向治疗的概念
靶向治疗：针对已经明确的肿瘤细胞的致癌位点，从基因到蛋白分子水平，从而诱发肿瘤细胞的特异性死亡。靶向治疗后的细胞反应可以引起或不引起相应的机体抗肿瘤免疫反应。
免疫治疗：应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。
胶质瘤免疫和靶向治疗策略
被动免疫策略：抗体靶向治疗、过继免疫疗法（CAR-T）
主动免疫策略：肿瘤疫苗（DC疫苗）
针对肿瘤微环境中免疫抑制因素的免疫治疗策略：纳武单抗、派姆单抗
靶向治疗策略：针对胶质瘤分子通路中重要核心基因靶向抑制
PI3K/AKT/mTOR，RAS/MAPK，Notch，Rb，和去乙酰化酶
循证医学推荐级别
贝伐珠单抗（BEV）靶向治疗进展
基于AVF3708g 和 NCI06⁃C⁃0064E 两项Ⅱ期临床试验研究的结果，美国FDA于2009年首次批准BEV用于复发胶质母细胞瘤（rGBM）的治疗。
贝伐珠单抗（BEV）靶向治疗进展
BEV联合TMZ、CTP-11（伊利替康）、洛莫司汀等可部分延长rGBM的OS（Ⅱ级证据）
治疗nGBM仅能延长PFS，不能延长OS（Ⅰ级证据）
低表达 MMP9 的 nGBM 应用 BEV 可延长 OS（Ⅰ级证据）
TCGA分型前神经元型中 IDH 野生型 nGBM 应用 BEV 可以延长 OS，BEV组OS 17.1个月，安慰剂组12.8个月（Ⅰ级证据）
2020年SNO和EANO成人胶质母细胞瘤诊疗专家共识也提出通过表达分析或基于MRI特征分析定义的前神经元型GBM可能对BEV治疗有益。
减轻水肿、改善症状
用法：5mg/kg 或 10mg/kg，两周1次
常见并发症：高血压（发生率42.1%，高血压危象1.0%）、乏力、腹泻和腹痛
严重并发症：胃肠道穿孔、伤口愈合相关并发症、出血、血栓、蛋白尿、超敏反应、中性粒细胞减少、感染概率升高等
应用BEV1月内不建议手术，手术后1月内不建议应用BEV
推荐建议：对于nGBM不建议联合使用BEV，对于rGBM建议使用，尤其是临床症状重，水肿较重（Ⅰ级证据）
抗表皮生长因子受体EGFR的治疗进展
国内外大型机构均已进行抗 EGFR 治疗 GBM的临床研究，目前尚未获得理想疗效。
推荐建议：不推荐 nGBM 和 rGBM 患者常规使用抗 EGFR 药物治疗。该类药物的使用需进一步结合分子标记物的筛选，从中找出可能的受益者。
BRAF靶向治疗进展
BRAFV600突变广泛存在于GBM、AA、PXA、JPA中
维罗非尼在BRAFV600突变胶质瘤患者中具有一定疗效（Ⅱ期临床实验）
泛靶点以抗血管生成为主的抗血管酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）
阻断EGFR、VEGFR、PDGFR等受体下游肿瘤细胞内的MAPK、PI3K等信号通路，达到控制肿瘤生长的目的
TKIs中的瑞戈非尼目前由于Ⅱ期临床试验结果令人瞩目（OS 7.4月vs5.9月），其治疗复发 GBM 已被 2020 年NCCN 指南及 2020 年 SNO 及 EANO 成人胶母细胞瘤诊疗专家共识所推荐，目前该药已进入Ⅲ期临床试验
其他靶向药物
靶向于PTPRZ1⁃MET融合基因治疗IDH突变型GBM（继发性GBM、sGBM）的药物——伯瑞替尼
靶向FGFR⁃TACC 融合，Ⅱ期临床试验正在进行中
靶向 IDH 的药物 AG120，Ⅰ期临床试验；其他药物早期实验中
抗PD⁃1/PD⁃L1治疗进展
程序性细胞死亡因子1（PD-1）是一种共刺激分子，属于CD28/CTLA-4家族。PD-L1广泛分布于组织中与PD-1结合后通过抑制T、B细胞免疫活性避免自身免疫病的发生。
PD⁃1/PD⁃L1单抗治疗毒性反应可分为输注反应（包括腹泻、皮疹、恶心、食欲减退等）和免疫相关不良事件（immune⁃related adverse events，irAE）或特殊关注的不良事件（adverse events of special interest，AEoSI）
最常发生的irAE主要累及皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺，如贫血、转氨酶升高、脂肪酶升高、肺炎、腹泻、结肠炎等
筛查：乙型肝炎病毒携带者、丙型肝炎病毒携带者，一般状况较差、合并自身免疫性疾病、曾接受造血干细胞或器官移植、妊娠期、HIV携带者、老年、近期有免疫接种史、更换免疫检查点抑制剂治疗、合并有驱动基因突变阳性的非小细胞肺癌病史
推荐建议：不推荐在 MGMT 启动子非甲基化nGBM 患者中使用抗 PD⁃1 治疗。不推荐在 rGBM患者中使用抗 PD⁃1 治疗。抗 PD⁃1 新辅助治疗可推荐用于rGBM患者的临床试验。
细胞免疫治疗进展
过继免疫细胞治疗（ACT）：TIL在黑色素瘤、宫颈癌等恶性肿瘤中起到明显效果
肽疫苗：多肽疫苗包括靶向EGFRvⅢ、survivin、IDH等的单靶点疫苗、多靶点的复合疫苗及个体化疫苗；Ⅲ期临床试验无效，Ⅰ期临床试验部分有效，还需进一步发展
DC疫苗：UCLA 一项国际多中心临床Ⅲ期试验（NCT0045968）表明DC疫苗能够提高GBM中位生存期，该试验中90%患者接受了DC疫苗，其中30%病例存活超过30个月，24.2%病例超过36个月，预计中位生存期为46.5至88.2个月
CAR-T：主要阻碍为肿瘤的异质性、长时间维持局部CAR⁃T细胞水平、有效输注细胞等，还需进一步研究攻克。
免疫治疗的疗效评估
影像学：iRANO标准 在免疫治疗的前 6个月内，如果患者出现影像学进展，但临床症状稳定，则可以继续进行治疗，并在接下来的3个月内进行密切观察
联合治疗进展
免疫联合抗血管生成
抗血管生成靶向治疗联合电场治疗（TTFields）
Stupp方案基础上TTFields联合免疫治疗
患者信息
基本信息：男，65岁，退休职工，
主诉：“头痛、恶心三周”
查体：伸舌稍左偏，余未见明显阳性体征
眼科检查：左侧同向象限盲（第四象限）
影像学检查
治疗经过
术后复查
术后组织病理
分子病理
治疗经过
影像学随访
治疗经过
主诉：双下肢无力伴大小便障碍进行性加重1月余
现病史：患者放疗8次左右患者有神智模糊、嗜睡，予以甘露醇、白蛋白及利尿等加强脱水降颅压、营养支持等处理后逐渐好转，完成30次放疗后出院；出院至今双下肢无力进行性加重，已不能自行行走，大小便不自知
查体：嗜睡状，无言语，查体配合，自动睁眼，遵嘱活动。左侧肢体肌力Ⅱ级-，肌张力稍高，右侧肢体肌力Ⅲ级+，肌张力正常，病理征未引出。
影像学检查
治疗经过
腰穿：压力270mmH2O，脑脊液清亮，白细胞2.5×10^6，连续三次脱落细胞学检查阴性
患者卧床，且颅内肿瘤不稳定，因此2021年1月26日行腰大池腹腔分流术，初压140mmH2O
术后复查CT脑室无明显变化，临床症状改善不明显，调节压力至90mmH2O
术后恢复良好，左侧肢体肌力Ⅲ级+，右侧肢体肌力Ⅳ级
主诉：胶质母细胞瘤术后5月余，意识障碍1天
查体：昏睡状，GCS 8分（E1V2M5），头部见手术疤痕，右侧腰部可触及分流阀及分流管。右额部手术瘢痕处可见颞肌下骨质缺如，骨窗较前稍膨隆，双侧瞳孔等大等圆，直径约3cm，对光反射迟钝。心肺腹查体未及异常，双下肢无水肿，四肢肌张力正常，肌力检查不配合，四肢刺激下可见活动，左侧肢体肌力Ⅲ级，右侧Ⅳ级，右下肢病理反射（-），左下肢病理反射（+）。
影像学检查
治疗经过
脱水：甘露醇 25g q6h ivgtt.
减轻水肿：甲泼尼龙 80mg qd ivgtt.
营养支持、护胃、维持内环境稳定、对症支持治疗
治疗1天后患者意识障碍恢复
影像学检查
治疗经过
肿瘤复发？
放射性坏死？
由于肿瘤病灶微出血，且患者状态不配合，未进行PWI及MRS检查
分子病理
治疗经过
家属谈话记录
患者胶质母细胞瘤手术后辅助化疗期间短期复发，预后不良，即使积极治疗仍可能预后较差，结合目前国内外治疗最新进展，经科内综合讨论意见，建议患者首选TTF+贝伐珠单抗+二线化疗/靶向治疗方案，患者家属选择TTF+贝伐珠单抗+靶向治疗（达拉非尼+曲美替尼）联合用药治疗，告知患者使用“达拉非尼+曲美替尼”属于超说明书用药（说明书适用于存在BRAFV600E或V600K突变的难以手术治疗的黑色素瘤，患者目前为BRAFN581S突变的胶质母细胞瘤），治疗效果不肯定，且无法进行医保报销，还存在相关并发症及不良反应（包括但不限于皮肤基底细胞癌发生率增加、肝肾功能损害、静脉血栓栓塞、心肌病、眼毒性、间质性肺疾病、皮疹甚至严重皮肤毒性、严重发热反应、高血糖等），患者家属表示详知，同意目前治疗方案。
影像学检查
目前状态
查体：神清，言语稍迟钝，口、舌运动稍差，可经口进食，四肢肌张力正常，左侧肢体肌力Ⅲ级+，右侧肢体肌力Ⅳ级，病理反射（-）。
作者：南总神外 林健
编辑：Alan
图片：源自网络
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