H3K27me3缺失和其作用的机制在脑膜瘤中的进展 - 脑医汇 - 神外资讯

脑膜瘤是人类中枢神经系统中最常见的原发性肿瘤之一，占所有颅内肿瘤的26.2%-38.3%^[1,2]，主要来源于脑膜上皮的蛛网膜帽状细胞^[3,4]。大约80%的脑膜瘤属于WHO I级，被认为是具有良性组织学行为的低级别脑膜瘤，其余20%的脑膜瘤则表现出侵袭性行为。恶性脑膜瘤的临床治疗仍然存在低全切除率、高复发率等问题。目前在大多数低级别脑膜瘤中肿瘤发生、发展相关的分子生物学机制已经初步被阐明，但是在高级别脑膜瘤中的相关研究仍然进展缓慢。

组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化修饰（H3K27me3）是一类重要的转录抑制性翻译后修饰（Post-translational modification，PTM），在生物进程的各个方面发挥作用。之前的研究认为，多梳抑制复合体2（Polycomb Repressive Complex 2，PRC2）负责催化并维持H3K27me3；PRC1复合体负责识别H3K27me3并催化组蛋白H2Aub修饰，促进染色质凝集，抑制转录起始复合物的招募，从而抑制转录。

总体脑膜瘤样本中，H3K27me3的缺失率在5%左右，其中II级为10%，III级为15-20%^[5,6]。目前的研究仅表明H3K27me3的未缺失和完全缺失之间的预后存在差异，未就H3K27me3的缺失程度分类。

组蛋白

组蛋白是真核细胞与原核细胞染色质中的碱性蛋白质，和DNA共同组成核小体结构，参与构成染色质^[7]。发挥支持和调控基因表达的作用，调控作用主要发生在真核细胞中，原核细胞较弱。组蛋白富含赖氨酸和精氨酸，是修饰的主要靶点，共有五大家族：H1/H5、H2A、H2B、H3和H4。H2A、H2B、H3和H4被称为核心组蛋白，H1/H5被称为连接组蛋白。其中H2A、H2B、H3、H4氨基酸序列在亲缘较远的种属中都非常相似，高度保守。组蛋白主要起到支持和修饰作用。

组蛋白的装配过程，组蛋白单体通过染色质组装因子-1（Caf-1）和核小体组装蛋白-1（NAP-1）组装成八聚体并最终结合到DNA上。

H3K27me3的作用

目前认为，H3K27me3的功能主要和多梳蛋白复合体有关，PRC1 和PRC2复合体同属多梳蛋白家族（Polycomb group PcG）。PRC2复合物具有组蛋白甲基转移酶活性，主要甲基化赖氨酸27上的组蛋白H3（H3K27me3）。PRC2包含三个核心PcG组分：zeste2增强子（EZH2）或其同源物EZH1、zeste12抑制子（SUZ12）和EED。EZH2和EZH1显示催化活性，诱导组蛋白3在赖氨酸27（H3K27）的单甲基化、二甲基化和三甲基化（me3）。PRC1通常由Bmi1/Mel18、mPh1/2、Ring1a/b和Pc/Chromobox（CBX）组成^[8]。H3K27me3标记可作为PRC1复合物的chromobox-domain（CBX）蛋白质亚单位的对接位点，可催化H2A-K119的单泛素化。H2Ak119可使染色体凝集^[9]，通过阻断RNA聚合酶II预启动复合物的募集抑制基因的转录^[10]。近年来的有研究挑战了该传统观点，认为除PRC1复合物之外，生物体还有多种识别H3K27me3并调控靶位点沉默的机制。

H3K27me3缺失在脑膜瘤及其他实体肿瘤中的研究进展

已有研究表明H3K27me3的缺失和脑膜瘤的预后相关，Katz等人对232例脑膜瘤进行了H3K27me3检测。并对其预后进行了分析，通过生存曲线和多因素回归分析，H3K27me3的缺失和脑膜瘤较短的无复发生存期明显相关，并且是脑膜瘤复发的独立危险因素^[11]。其他研究也得出了类似的结果^[12]。

生存曲线和多因素分析表明H3K27me3缺失对预测脑膜瘤预后起重要作用。

Loss of histone H3K27me3 identifies a subset of meningiomas with increased risk of recurrence. Acta Neuropathol. 2018; 135(6):955-963.

H3K27me3缺失的原因和其在脑膜瘤发生发展中的具体机制尚未阐明，但在其他实体肿瘤中已有较成熟的研究，目前认为起主要作用的三个机制：zeste2增强子（EZH2）Y641的突变，EZH2的过表达及UTX的组蛋白H3赖氨酸27脱甲基酶（UTX）的缺失。它们分别在不同的肿瘤中发挥作用。

EZH2基因Tyr641（Y641）突变首先在滤泡性和弥漫性大B细胞淋巴瘤的全基因组序列中被报道。641位于SET结构域，体外酶活性测定表明该突变蛋白甲基转移酶活性降低活动。野生型EZH2对H3K27me1具有很高的催化活性。对me2和me3的活性较低。Y641突变使EZH2对H3K27的me2和me3的催化活性增强。野生型和Y641突变型EZH2之间的合作最终增加H3K27的三甲基化^[13]。

EZH2^Y641突变对H3K27，me1和me2的甲基化速率的影响。

Somatic mutations at EZH2 Y641 act dominantly through a mechanism of selectively altered PRC2 catalytic activity, to increase H3K27 trimethylation. Blood 117(8):2451–2459.

EZH2 在多种肿瘤中均发现高表达，且与肿瘤预后存在相关性。在B细胞淋巴瘤中，EZH2 可能是患者预后不良的独立预测因子^[14]。在胶质瘤、肝癌、胃癌等多种肿瘤中，EZH2 会作用于一种抑制癌细胞在体内侵袭转移的基因 NEDD4L（E3泛素连接酶4），导致其表达异常，增强肿瘤的侵袭能力。在非小细胞肺癌中，EZH2 介导的 H3K27me3 同样也参与抑制了NEDD4L，影响非小细胞肺癌的预后^[15]。

组蛋白H3赖氨酸27脱甲基酶（UTX），其基因位于Xp11.2，在多种肿瘤（多发性骨髓瘤，肾细胞癌，食管癌）中被发现存在体细胞突变导致的表达下调及缺失，并导致H3K27me3的升高，在表达缺失的细胞中转入UTX能明显抑制细胞的生长。^[16]

在不同肿瘤细胞株中UTX的表达情况及其对细胞增殖速度的影响。

Somatic mutations of the histone H3K27 demethylase gene UTX in human cancer. Nat Genet. 2009;41(5):521-523.

脑膜瘤中H3K27me3缺失的机制尚不明确，通过对脑膜瘤分子生物学的进一步研究和学习有助于帮助我们揭示这一机制，并通过可能的药物调控脑膜瘤的H3K27甲基化情况，将通过药物抑制脑膜瘤的生长变为可能。

参考文献

1. Ostrom, Q., et al., CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2013-2017. Neuro-oncology, 2020. 22: p. iv1-iv96.

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11. Katz, L., et al., Loss of histone H3K27me3 identifies a subset of meningiomas with increased risk of recurrence. Acta neuropathologica, 2018. 135(6): p. 955-963.

12. Nassiri, F., et al., Loss of H3K27me3 in meningiomas. Neuro-oncology, 2021.

13. Yap, D., et al., Somatic mutations at EZH2 Y641 act dominantly through a mechanism of selectively altered PRC2 catalytic activity, to increase H3K27 trimethylation. Blood, 2011. 117(8): p. 2451-9.

14. Xu, J., et al., EZH2 promotes gastric cancer cells proliferation by repressing p21 expression. Pathology, research and practice, 2019. 215(6): p. 152374.

15. Wang, X., et al., Decreased expression of NEDD4L contributes to NSCLC progression and metastasis. Biochemical and biophysical research communications, 2019. 513(2): p. 398-404.

16. van Haaften, G., et al., Somatic mutations of the histone H3K27 demethylase gene UTX in human cancer. Nature genetics, 2009. 41(5): p. 521-3.

作者简介

孙舒尘

复旦大学附属华山医院神经外科硕士（在读），导师为宫晔教授。目前研究方向为脑膜瘤的免疫治疗及临床应用。

“阔然生物医药科技（上海）有限公司（Shanghai KR Pharmtech, Inc. , Ltd.）”简称“阔然基因”成立于2015年，总部位于上海，致力于提供多应用场景的一站式分子诊断解决方案，包括癌症早期筛查、诊断与监测以及药物研发服务，拥有6款IVD产品注册申报储备，服务中国500余家医院和科研机构，建立了庞大的基因组数据库。阔然拥有上海和徐州双研发中心，两家医学检验实验室（CAP、CLIA标准建设）和精准医学技术研究院。凭借“产品+服务”模式开展肿瘤分子诊断、免疫微环境和病原微生物检测等业务。为临床医生对患者的诊疗提供一体化解决方案，实现“精准医疗践行者”的理念，推动我国医疗事业发展。2019年荣获“上海市高新技术企业”认定。

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