引 言
在美国，每年有280万人因创伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)急诊，约120万人因TBI患有脑功能问题。虽然从实验和临床研究中获得了很多关于创伤如何产生的猜测，但是目前还没有有效的TBI治疗手段。为了了解TBI对大脑和脊髓的影响，科学家使用动物模型作为一种经济有效的研究方法。较大的动物模型(如猪或羊)在身体功能上更接近人类，然而啮齿类动物模型更受欢迎，因为它们易于在实验室中使用。重要的是这也符合国家有关使用最低级的哺乳动物物种来为科学问题提供建议。利用啮齿动物，科学家可以控制特定的细节，如脑损伤的类型和损伤的严重程度。在科学实验中对动物的伤害存在伦理上的担忧，但科学家们做出了许多努力以确保对这些动物最人道的对待。最近，动物模型被研究发现某些蛋白质，即存在于TBI患者大脑中的生物标志物，这有助于开发新的治疗方法来预防或减少TBI对脑功能的影响。
什么是TBI？
创伤性脑损伤(TBIs)是世界各地各年龄段人群受伤和死亡的主要原因之一。TBI造成的死亡人数达数十万，受伤人数达数百万。TBIs通过车祸、跌倒、战争爆炸伤害、体育伤害发生在儿童和成人身上。TBIs会对人们的生活质量产生终生影响。接触性运动如足球、橄榄球、拳击和曲棍球会导致TBIs。重复性头部损伤会导致慢性创伤性脑病(chronic traumatic encephalopathy, CTE)的发展，CTE是由重复性头部损伤引起的大脑退化，会导致记忆等大脑技能的丧失。CTE与tau蛋白在大脑中的积聚有关。CTE始于情绪和冲动控制问题，逐渐发展为大脑功能的毁灭性丧失，类似于阿尔茨海默病和额颞叶痴呆的症状。考虑到包括儿童在内的数百万人从事接触性运动，了解TBI和CTE是一个关键的国家卫生问题。
为了了解TBI，科学家们希望研究TBI患者的脑组织。然而，脑组织样本很少能从病人身上获得。科学家可以研究TBI患者死后的大脑样本，但这不足以了解疾病过程。动物模型帮助科学家研究和找到治疗疾病和障碍的方法[3,4]。
图1. 此图显示了人类、雪貂和老鼠大脑的解剖图。
尽管许多动物的大脑比人类的小，但是小动物与人类有一些共同的结构特征，这对研究TBI很重要。人脑一般重约1.4公斤，小鼠/大鼠脑重0.002公斤，猪脑重0.18公斤，猫脑重0.03公斤，雪貂脑重0.84公斤，羊脑重0.14公斤[1,2,5]。
为了使TBI动物模型更像人类，科学家们首先将人类tau基因注入动物体内。然后，使用不同的机制导致动物患上TBI。在人类身上，TBI的严重程度无法控制；当使用动物模型时，科学家可以完全控制所造成的伤害类型，可以仔细测量动物对TBI的生物学和行为反应。科学家们使用几种方法使这些动物的大脑产生类似于人类大脑的损伤。不同的TBI模型包括产生大脑局部损伤、弥散性损伤(可能发生在脑震荡中)，以及诱导爆炸损伤(在士兵中常见的损伤)。动物在麻醉状态下不会感到疼痛，在进行实验时也它们也不会受到任何伤害。在对动物实施这些损伤后，科学家收集动物在一定时间内的反应数据，并将其与人类患者的数据进行比较[1,4,5]。
我们观察到了什么？
为了研究TBI，科学家们经常观察被称为生物标志物的特定大脑蛋白质。测量生物标志物是观察一种疾病过程时使用的方法，例如糖尿病监测的一种典型生物标志是血糖水平。在TBI中，我们感兴趣的生物标志物包括tau蛋白、胶质纤维酸性蛋白、泛素羧基末端水解酶L1、神经元特异性烯醇化酶。所有这些蛋白质都是构成人类和动物大脑细胞分子结构的一部分，就像支撑房屋框架的木头一样。当一个人经历创伤或损伤时，这些大脑蛋白会分裂，导致脑细胞退化，破坏大脑结构。以tau蛋白为例，在神经元中，tau蛋白帮助形成细胞细长的臂状结构，即轴突，以便其他神经元进行交流。tau的沉积破坏了脑细胞之间的交流，导致思维和行为的紊乱，会导致记忆丧失、行动迟缓、智力丧失和其他破坏性的行为改变。与tau类似，所有其他列出的蛋白质也以类似的方式在大脑中形成，并具有类似的破坏作用。科学家们一直在试图确定是什么导致了这些蛋白质沉积的形成以及如何阻止它们(图2)[3,4]。
图2. Tau蛋白就像连接木屋框架的钉子。
tau蛋白将大脑细胞的微观部分连接在一起，形成它们的结构。在TBI中，撞击的影响会导致tau蛋白与其他化学物质发生反应并从结构上脱落。这些tau碎片聚集在一起，形成tau斑块。这些斑块会造成框架周围的混乱，就像建筑混乱一样。斑块会导致大脑功能障碍，并导致记忆丧失、运动问题和其他行为改变[4]。
动物模型好处多
利用动物模型，研究人员可以用不能在人类患者身上使用的研究方法来研究疾病。人类和动物有相似的基本细胞过程，所以从动物身上收集的数据可以可靠地预测人类的相似结果。动物研究还允许科学家从许多不同的动物身上收集数据，这增加了研究结果的可靠性。
关于用动物做研究是对还是错的问题有很多讨论。一些人认为没有足够确凿证据来比较动物模型和人类模型；但另一些人认为在研究中使用动物是了解一些人类疾病并找到治疗这些疾病的唯一途径。TBI研究，如tau生物标志物的新研究，可以帮助我们发现诊断脑震荡更好的方法。如果没有动物模型的应用，将不能在理解TBI方面有所突破。仅仅使用死后的人类样本并不能提供足够的数据来检验关于生物标志物在TBI中所起作用的科学理论。动物模型帮助我们以更快、更有效的方式研究人类系统。
许多人为动物的伦理权利而斗争，认为动物不应该承担实验的痛苦。为了维护道德实践，科学家们建立了监管委员会，执行一套严格的动物研究规则。有些实验是科学家可以做的，有些不能做；有些规则适用于动物模型，有些不适用。这些规则的核心是：替换(replace)、减少(reduce)和改善(refine)。科学家们必须尽可能多地用非动物替代品来替代动物；必须尽最大可能减少动物的数量；必须改善对动物的处理程序，以减少对动物的过度伤害或痛苦。这些规则使科学家们能够在对动物造成最小后果的情况下取得好的结果。在利用动物模型来了解人类疾病方面已经取得了重大突破，但随着技术的进步，科学家们将逐渐能够使用越来越少的动物来进行研究[1,5]。
总 结
动物模型是许多科学研究的基本工具。对于像我们这样研究大脑的科学家来说，动物能帮助我们研究人体最复杂的器官之一。动物模型帮助我们研究用人类被试难以研究的疾病的关键特征，并帮助我们了解某些蛋白质(如tau)在大脑中的积聚如何损害大脑结构和功能。有了这些信息，科学家们正在努力寻找方法来限制tau蛋白的数量，从而减少疾病的影响，如CTE、阿尔茨海默病、帕金森病和其他大脑功能障碍。
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术语表
创伤性脑损伤(Traumatic Brain Injury, TBI)：由事故、运动和其他创伤引起的头部剧烈损伤导致的脑损伤。
慢性创伤性脑病(Chronic Traumatic Encephalopathy, CTE)：由重复的头部损伤引起的大脑退化，导致记忆和其他大脑技能的逐渐丧失。
Tau蛋白(Tau Proteins)：存在于被称为神经元的脑细胞中的蛋白质，帮助神经元保持其正常结构。
动物模型(Animal Model)：用于研究疾病的发展和进展的动物，在新的治疗方法用于人类之前会在动物模型上进行测试。
生物标志物(Biomarker)：显示是否有疾病或其他问题的分子。
局灶性损伤(Focal Injury)：由直接作用力造成的局部组织损伤。
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参考文献
[1] Dai, J. X., Ma, Y. B., Le, N. Y., Cao, J., and Wang, Y. 2018. Large animal modelsof traumatic brain injury. Int. J. Neurosci. 128:243–54.
[2] Rogers, S. 2019. Big Thinkers. Simonrogersdotnet.files.wordpress.com. Available online at: https://simonrogersdotnet.files.wordpress.com/2014/03/brain-size.png (accessed November 4, 2019).
[3] Wang, J., Su, E., Wang, H., Guo, C., Lawrence, D. A., and Eitzman, D. T. 2018. Traumatic brain injury leads to accelerated atherosclerosis in apolipoprotein E deficient mice. Sci. Rep. 8:5639.
[4] Whitwell, J. L., and Josephs, K. A. 2013. “Tauopathies,” in Magnetic Resonance Imaging in Movement Disorders: A Guide for Clinicians and Scientists, ed P. Tuite (Cambridge University Press). p. 147–66.
[5] Xiong, Y., Mahmood, A., and Chopp, M. 2013. Animal models of traumatic brain injury. Nat. Rev. Neurosci. 14:128–42.
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