前言

浙大二院神经外科成立功能神经外科亚专科还比较年轻，但发展很快。在难治性癫痫的诊治、帕金森氏病的精准治疗方面和神经内科、神经影像、核医学等学科合作，起点高，研究深，成效好。癫痫中心主任是学校从事癫痫基础研究的国内大咖，使得癫痫基础和临床研究能更好地有机结合，取得了很好成果，和学校工科团队合作的脑机接口癫痫诊治临床转化前沿研究上处于国内领先水平。目前功能神经外科由朱君明主任牵头负责。自301期开始系列报道科室功能神经外科亚专业组的相关病例，与同道共享。

病史简介

患者，女，36岁，因“脑炎后发作性意识不清伴肢体抽搐1年余”入院。

患者1年余前无明显诱因下出现发热（最高体温不详），随后出现发作性意识不清伴肢体抽搐，于我院就诊，考虑病毒性脑炎，予抗病毒、大剂量激素、丙球冲击治疗后好转出院。出院后患者频繁出现发作性意识不清伴肢体抽搐，表现形式同前，每次发作持续约30-50秒，5-10分钟后意识可恢复，最多一天发作7次。患者多次于我院复查并调整抗癫痫药物及生酮饮食治疗，控制效果不佳，近2周仍癫痫发作频繁，平均2-3次/日，现为进一步治疗，遂来我院门诊，门诊拟“继发性癫痫”收住入院。

体格检查：患者神清，精神可，智力、记忆、认知功能下降，MoCA：15分，HAMA：11分，HAMD：6分，韦氏记忆量表分：41分，韦氏智力量表分：50分。四肢肌力、肌张力正常，全身可见多处皮肤破溃，颈部可见气管插管后陈旧性疤痕，其余神经体格检查正常。

诊治经过

患者入院后予以规范化的癫痫术前评估，主要包括视频脑电检查、头颅磁共振检查等。

视频脑电发作间期脑电图显示：双侧颞区间歇性慢波，左侧额颞区尖慢综合波单发、呈串出现。

视频脑电发作期脑电图显示：全导theta活动增多（左侧颞区稍著），随后慢活动演变，频率逐渐减慢，波幅逐渐增高，演变为delta活动，发作持续约100秒钟。

视频脑电结果节选见图1： 

图1. 发作间期脑电提示：双侧颞区间歇性慢波，左侧额颞区尖慢综合波单发、呈串出现

头颅磁共振检查提示：两侧颞枕叶内侧面、左额叶皮层下多发信号异常伴局部软化，考虑脑炎后改变。脑室扩大。双侧海马萎缩。

 

图2. 术前头颅MRI提示脑内多发异常信号伴软化灶，脑室扩大及双侧海马萎缩

经评估，患者诊断为：1. 继发性癫痫；2. 脑炎后遗症，多种抗癫痫药物及生酮饮食控制效果不佳，结合病史、磁共振和脑电结果，癫痫灶范围弥散且不明确，发作无法定位，无法行手术切除。科室讨论后，拟行双侧丘脑前核（Anterior nucleus of thalamus，ANT）脑深部电刺激（Deep brain stimulation, DBS）治疗。

术前采用快速T1灰质反转序列成像（Fast gray matter acquisition T1 inversion recovery，FGATIR）明确乳头丘脑束（Mamillothalamic tract，MTT）及ANT位置。

图3. 术前头颅FGATIR-MRI在矢状位（A）、轴位（B）、冠状位（C）显示左侧MTT（白色箭头所示）及ANT大致所在位置（红色区域）

电极靶点路径规划：左侧ANT电极植入采用经侧脑室入路（图4），靶点设定为MTT与ANT交界处，避开重要血管及脑沟。右侧ANT电极植入采用上述路径无法避开血管，故采用脑室外入路，靶点设定为ANT前半部分（图5）。

图4. 左侧经侧脑室ANT靶点入路。白色箭头代表乳头丘脑束（MTT），红色区域为ANT大致范围，紫红色线段代表规划路径

图5. （A）右侧经侧脑室ANT靶点入路无法避开血管（白色箭头所示），故采用（B）室外入路，蓝色区域代表ANT大致范围，蓝紫色线段代表规划路径

手术过程

患者局麻后安装Leksell头架，行头颅CT扫描，后至手术室。融合头颅CT及术前MRI图像，取双侧丘脑前核为靶点，并计算穿刺路径。立体定位出左侧头皮穿刺入口，形成弧形切口，切开，磨钻钻1孔，直径1.4cm，Leadlock固定骨孔，同样方法行右侧切口。切开右侧硬膜，烧灼皮层后，微电极记录丘脑前核电生理信号良好，机器人辅助下植入电极。采用同样方法植入左侧电极。患者头架去除，全麻后仰卧位，常规消毒铺巾，切开右侧耳后切口，牵开固定，切开右侧锁骨下切口，形成皮下囊袋。穿皮下隧道，引导延长线及双侧脑深部电极，连接电极与延长线，连接延长线和脉冲发生器。测试整个装置连接通畅。缝合，术毕。

术后复查头颅CT（图6）与术前MRI融合（图7）确定电极位置。

图6. 术后CT提示少量气颅，无颅内出血，可见双侧电极影

图7. 术后CT与MRI融合后显示，（A）左侧及（B）右侧ANT电极靶点在术前规划ANT范围内

患者目前未开机，治疗效果有待进一步随访。

讨论

癫痫是一种常见的神经系统疾病，绝大部分患者首选药物治疗。约有1/3左右患者在多种抗癫痫药物治疗下仍然效果不佳，发展成为药物难治性癫痫。部分药物难治性癫痫患者可以通过全方面评估癫痫灶后进行手术治疗。然而对于存在多个致痫灶或者致痫灶位于重要功能区的患者，手术并不完全适宜。神经调控技术为这类患者提供了一种潜在的治疗方式。DBS是神经调控技术中的一种，通常用来治疗帕金森、特发性震颤等运动障碍疾病。2018年，通过双盲、多中心的随机对照研究和长达七年的随访结果，丘脑前核ANT-DBS被FDA批准用于治疗药物难治性癫痫。该项研究结果显示，在双盲期，刺激组和对照组癫痫发作频率减少分别为40.4%和14.5%，统计学有显著差异^[1]。在长达5年的开放期随访数据表明，ANT-DBS对癫痫发作频率平均减少中位数为69%，应答率（发作频率减少50%以上）为68%，显示了良好的治疗效果以及长期植入安全性^[2]。

丘脑前核位于丘脑前端，侧脑室底部外侧，与下丘脑的乳头体核存在重要的纤维连接（乳头丘脑束），接受来自穹窿的传入纤维，投射至大脑半球的扣带回。丘脑前核是Papez环路中重要的中继站，ANT-DBS常用于治疗病灶广泛，无法精准定位起源，但其癫痫发作环路与Papez相关的难治性癫痫^[3]。

ANT-DBS治疗效果与精准的电极植入位置密切相关。既往文献报道，ANT-DBS电极植入位置偏差发生率为8.2%^[2]，高于常规DBS手术（约为3.6%^[4]）。同时，ANT-DBS术后颅内出血的发生率也较高，达到4.5%。究其原因，是因为ANT-DBS存在以下特点：1）ANT是一个不可见核团，既往的常规MRI无法很好的显示丘脑前核位置。2）ANT位于大脑的深部，侧脑室底面，常规的ANT电极植入需要通过脑室，术中的脑脊液漏可能造成电极位置偏差。3）ANT周围存在多个重要血管，包括大脑内静脉、丘脑纹状体静脉，容易损伤。

在ANT-DBS电极植入中，清晰显示ANT核团所在位置是正确植入的关键。既往ANT-DBS电极植入通常是通过解剖学图谱及AC-PC坐标确认相对位置。该种方法是一种间接定位方法，无法很好地解决个体异质性。本例患者由于脑炎后脑室扩大的原因，导致ANT核团较正常差异较大，更需要精准的可视化靶点。因此，为了更好的显示ANT核团及MTT，我们采用了Grewal等人报道的快速T1灰质反转序列成像^[5]。经过前期测试，该序列能够很好地识别MTT。我们将MTT的终止点与ANT的交界区作为靶点。既往文献报道，将ANT与MTT交界区作为靶点具有更好的癫痫控制效果，而MTT可能成为未来潜在的ANT-DBS治疗靶点^[6]。

现有的ANT-DBS常规采用两种入路方式：1）经额叶侧脑室入路（transventricular trajectory，TV）；2）经额叶脑室外入路（extransventricular trajectory，EV）。在近期一项比较TV和EV入路的研究显示，通过TV入路双侧成功植入率为83.9%，而EV入路双侧成功植入率为53.8%，统计有显著学差异，提示了TV入路更高的可靠性。因此，除非担心TV入路导致的脑室穿透和出血导致脑室出血的风险，作者更建议采用TV入路，因为有更高的准确性^[7]。此外，除常规的经额叶EV入路外，而近期有学者提出了经顶叶EV入路的ANT电极植入^[8]。该植入方式提高了经额叶EV入路的电极植入准确率，在10例病人的电极植入中正确植入率可达到90%^[9]。同时，经顶叶EV入路可以增加电极触点在ANT核团中的数量，有利于提高术后调控方案的灵活度。本例患者左侧ANT植入采用了常规的TV入路，而右侧ANT在术前经TV或经额叶的EV规划中均无法完全避开丘脑表面静脉、岛叶血管和脑室，因此我们采用了经顶叶的EV入路。术后提示双侧ANT植入在位。

综上所述，ANT-DBS是治疗难治性癫痫一种潜在的神经调控技术。ANT-DBS的电极植入相较于其他DBS手术具有更高的挑战性，包括可视化ANT及MTT靶点、减少术中脑脊液丢失、减少颅内出血，个性化调整靶点植入方案。以上需要神经外科医师不断摸索经验，以保证植入准确性，减少手术并发症，提高手术疗效。

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参考文献

[1] Fisher R, Salanova V, Witt T, et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy[J]. Epilepsia, 2010, 51(5): 899-908.

[2] Salanova V, Witt T, Worth R, et al. Long-term efficacy and safety of thalamic stimulation for drug-resistant partial epilepsy[J]. Neurology, 2015, 84(10): 1017-25.

[3] Wang Y C, Kremen V, Brinkmann B H, et al. Probing circuit of Papez with stimulation of anterior nucleus of the thalamus and hippocampal evoked potentials[J]. Epilepsy Res, 2020, 159: 106248.

[4] Ellis T M, Foote K D, Fernandez H H, et al. Reoperation for suboptimal outcomes after deep brain stimulation surgery[J]. Neurosurgery, 2008, 63(4): 754-60; discussion 760-1.

[5] Grewal S S, Middlebrooks E H, Kaufmann T J, et al. Fast gray matter acquisition T1 inversion recovery MRI to delineate the mammillothalamic tract for preoperative direct targeting of the anterior nucleus of the thalamus for deep brain stimulation in epilepsy[J]. Neurosurg Focus, 2018, 45(2): E6.

[6] Schaper F, Plantinga B R, Colon A J, et al. Deep Brain Stimulation in Epilepsy: A Role for Modulation of the Mammillothalamic Tract in Seizure Control?[J]. Neurosurgery, 2020, 87(3): 602-610.

[7] Lehtimaki K, Coenen V A, Goncalves Ferreira A, et al. The Surgical Approach to the Anterior Nucleus of Thalamus in Patients With Refractory Epilepsy: Experience from the International Multicenter Registry (MORE)[J]. Neurosurgery, 2019, 84(1): 141-150.

[8] Van Gompel J J, Klassen B T, Worrell G A, et al. Anterior nuclear deep brain stimulation guided by concordant hippocampal recording[J]. Neurosurg Focus, 2015, 38(6): E9.

[9] Wang Y C, Grewal S S, Middlebrooks E H, et al. Targeting analysis of a novel parietal approach for deep brain stimulation of the anterior nucleus of the thalamus for epilepsy[J]. Epilepsy Res, 2019, 153: 1-6.

 

（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科朱周乐博士生整理，郑喆副主任医师，朱君明主任医师审校，张建民主任终审）

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