含miRNA的胶质瘤细胞外囊泡重编程内皮细胞诱导新生血管生成 - 脑医汇 - 神外资讯

美国休斯顿贝勒医学院分子基因研究所的Rocco Lucero等研究含miRNA的胶质瘤细胞外囊泡重编程内皮细胞诱导血管生成；研究者发现GSC-EV介导细胞外RNA从人GSC转录至人脑微血管内皮细胞，促成GBM中异常血管生成。结果发表于2020年2月《Cell Reports》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Lucero R, et al. Cell Rep. 2020 Feb 18;30(7):2065-2074.e4. doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.073.】

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）以异常血管生成和具有复杂的肿瘤微环境（TME）为特征。抗血管生成治疗无效，提示GBM新生血管的生成可能与胶质母细胞瘤干细胞（GSC）以及与TME的相互作用有关。体外实验结果表明，GSC来源的细胞外囊泡（GSC-EV）和其内容物可促进血管生成。但细胞外囊泡（EV）介导体外新生血管生成机制，和对体内肿瘤的作用尚未明确。美国休斯顿贝勒医学院分子基因研究所的Rocco Lucero等研究含miRNA的胶质瘤细胞外囊泡重编程内皮细胞（endothelial cells，ECs）诱导血管生成；研究者发现GSC-EV介导细胞外RNA（exRNA）从人GSC转录至人脑微血管内皮细胞（human brain microvascular ECs，HBMVEC），促成GBM中异常血管生成。结果发表于2020年2月《Cell Reports》在线。

研究结果

Rocco Lucero等的研究结果：

1. 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和GSC-EV诱导的血管生成模式相似，但HBMVEC转录和表观基因组的变化不同。研究者从GBM8的条件培养基中分离EV并将其加入HBMVEC的培养基中。在相同条件下，VEGF ，即GF加入HBMVEC作为阳性对照。通过测量血管总长度和血管总数显示，GSC-EV处理（+EV）诱导的血管生成模式与GF处理（+GF）相似。+EV与+GF诱导HBMVEC转录变化（＞2倍）分别有229个与2个基因上调，18个与8个基因下调，说明两组HBMVEC转录变化不同。两组共有78个基因转录变化；与+GF相比，+EV中有72个基因变化更明显。具体而言，+EV减少29个基因的丰度，+GF仅减少4个基因。基因和启动子DNA甲基化的变化也不同，+GF增加，+EV降低。

2. 体外GF或GSC-EV诱导的HBMVEC转录和表观基因组的变化与人GBM的EC相似。GF在转录调控上占高度主导作用；GSC-EV更可能是主导转录后调控，并由miRNA介导。

3. EC中血管生成通路的转录变化与转入EC的GBM的EV-miRNA介导的转录后沉默相符。在GSC-EV中有8个miRNA，它们是+EV处理的结果。这8个miRNA中，有3个hsa-miR-9-5p、hsa-miR-22-3p和hsa-miR-182-5p在HBMVEC中显著富集。GBM4和MGG75 EV中富集大量miR-9-5p。hsa-miR-9-5p是miRTarbase下调的唯一有统计学意义的miRNAs。此外RGS5、ABCB1和SOX7这3个靶基因在体内外均下调。研究表明，miRNA可能介导抑制血管生成基因下调，也是GSC-EV信号转导的特征。

4. GBM干细胞中的miR-9-5p能增强代谢活性，并可能影响LGG化疗的耐药性。miR-9-5p敲除后GBM8神经球培养物的代谢活性明显降低，说明miR-9-5p可增强GBM干细胞的代谢活性。此外，对化疗耐药的LGG的GSC样本中miR-9-5p水平往往较低，这与miR-9-5p诱导的肿瘤耐药相符。

结论

综上所述，该研究结果发现，EV介导miRNA从GBM转录EC可诱导异常血管生成。EV-miRNA在GBM血管生成中具有潜在的诊疗价值，有望为GBM提供新的抗血管生成疗法，miR-9-5p可作为GBM进展的潜在标志物。

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