《Journal of Clinical Medicine》 2021 年3月 26日在线发表美国肢端肥大症患者群体组织（Acromegaly Community Patient's Advocacy Organization）的Jill Sisco和荷兰鹿特丹Erasmus University MC的A J van der Lely撰写的综述《争取尽早诊断肢端肥大症和巨人症。Towards an Earlier Diagnosis of Acromegaly and Gigantism 》（doi: 10.3390/jcm10071363.）。

肢端肥大症是一种罕见的疾病，其临床特点是隐袭性的（ insidiously）；其诊断往往明显延迟。因此，早期诊断将提高患者的生活质量，并减少对其他治疗的需要，以控制肢端肥大症最初和持续的损害。在本章中，我们将描述患者和临床医生对早期诊断重要性的看法，以及如何加快这一过程。早期诊断不仅可以改善肢端肥大患者的生活质量和疾病负担，而且对这种罕见疾病的经济负担也有积极的影响。

肢端肥大症是一种罕见的疾病，通常由垂体前叶产生生长激素(GH)的肿瘤引起。由于肢端肥大症的临床特征是隐袭性的，其诊断往往明显延迟。早期诊断和适当治疗可预防本病不可逆并发症的发生，改善罹患该病患者的生活质量。此外，在长期控制良好的肢端肥大症患者的研究队列中，椎体骨折（VFs）的患病率和进展都很高，这表明，虽有长期缓解，但生长激素和IGF-1过量对骨骼仍然存在有害影响（the deleterious effects）。Nguengang Wakap等人使用了Orphanet数据库中公开的流行病学数据来计算罕见疾病的患病率估计。全时球点患病率（Global point spanvalence）是使用来自“罕见病流行病学文件（Orphanet Epidemiological file"）”(于2021年4月6日访问http://www.orphadata.org/cgi-bin/epidemio.html，)对预定义地理区域的罕见病患病率数据所计算的。在按时点患病率定义的6026种疾病中，84.5%的被分析对象的时点患病率为<1/ 100万。他们的分析得出了一个保守的、基于循证证据的对罕见疾病人口患病率为的估计为3.5-5.9%，这相当于在全球任何时间点上都有2.63-4.46亿人受到影响。

在这一章中，我们关注的是临床医生和病人的观点。我们将探讨如何减少这种具有典型体征、症状和表型的罕见疾病的诊断延误。

问题是什么？

Esposito和他的同事研究了瑞典全国性肢端肥大症患者队列的诊断延误及其对并发症发生率和死亡率的影响。在603例肢端肥大症患者中，平均诊断延迟约5.5年。正如预期的那样，在诊断延迟时间较长的患者中，并存疾病的平均数目较高，尽管死亡率的增加仅在诊断延迟时间最长的患者中发现。显然，旷日持久的诊断延误（a prolonged diagnostic delay）与并发症发生率和死亡率的增加有关。

在对Esposito论文的评论中，Boguszewski重申，他们的结果强调缩短疾病起病与诊断和治疗之间的潜伏期对改善患者预后的重要性。他讨论了在公共卫生专业人员中能做到早期识别肢端肥大症的策略，因为内科医生、初级保健临床医生、不同的专家和牙医是大多数患者的第一个接触点。他还补充了一句格言“你必须知道它才能思考它（you must know it to think of it）”，作为一种减少诊断时间的方法，这可能会导致并发症发生率和死亡率降低，并可能对医疗成本产生积极影响。

Zarool-Hassan等人试图识别最普遍的肢端肥大症特征，以提高新西兰医疗保健提供者对该疾病的认识。受试者报告的主要诊断前身体变化是肢端变化、面部特征改变和口腔症状。有些患者在肢端肥大症确诊之前，这些特征已经存在了10年以上。初级保健临床医生提高对肢端肥大症的认识，作为大多数患者与保健系统的第一个接触者，这似乎是更早发现肢端肥大症的最重要的一步。

是否改善早期诊断可以预防所有的长期并存疾病与是值得怀疑的。Claessen等人报道了58例长期得到控制的肢端肥大患者在随访中关节病的临床病程及其与放射影像学进展关系的前瞻性研究结果。不出所料，关节病的临床病程确实与放射影像学病程有关。尽管个体间存在较大差异，但平均而言，随访期间手和下肢功能恶化。关节疼痛随时间过去而稳定。基线BMI高是下肢功能恶化的危险因素。此外，在接受治疗的肢端肥大患者中，尽管生化疾病得到控制，虽然个体间存在变异，但在长期随访期间，关节功能仍会恶化。

同一作者的目的是通过MRI进一步描述26例受试者与肢端肥大性关节病相关的软骨和骨异常。在活动期和控制期的肢端肥大患者中，结构性骨关节炎缺损非常普遍，活动期患者的软骨最厚，软骨T2松弛时间最高。与原发性骨关节炎患者相比，肢端肥大症患者似乎有较少的囊肿和骨髓病变，但类似骨赘增生（osteophytosis）和软骨缺损的患病率。他们得出的结论是，活动性肢端肥大症患者结构性骨关节炎异常和关节软骨厚的患病率较高。显然，与原发性骨关节炎患者相比，肢端肥大症患者的结构性骨关节炎异常分布不同，尤其是软骨缺损。

另一个例子是存在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，这是一种以上呼吸道萎陷（upper airway collapse）为特征的常见疾病，需要夜间辅助呼吸（nocturnal ventilatory assistance）。多项研究调查了肢端肥大症和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)之间的关系，报告的结果不一致。Parolin等对肢端肥大症患者发生OSA的风险进行荟萃分析，并评估了疾病活动的作用和治疗效果。他们发现，活动期和非活动期肢端肥大症患者的阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患病率相似。此外，活动性和非活动性肢端肥大患者的呼吸暂停-低通气指数(the apnea-hypopnea indexAHI)相似。对肢端肥大患者治疗前后AHI进行比较，治疗后有明显改善。纵向测量治疗前后AHI，治疗后显著改善。

需要考虑的一个重要方面是控制疾病活动的治疗方式的有效性。Neggers和他的同事提出了一个新概念，称为肝外肢端肥大症（extra-hepatic acromegaly）。用生长抑素类似物(LA-SMSA)和生长激素受体拮抗剂(PEGV)治疗肢端肥大症，使大多数肢端肥大症患者达到正常血清IGF1浓度成为可能。然而，正如他们所说，这两种化合物对GH-IGF1轴的影响不同，这对传统的对治疗反应的生化评估提出了挑战。他们推测,在肝外组织GH活性仍然升高的情况下，对某些患者的生长抑素类似物(LA-SMSA)使血清IGF1水平正常化。而这可能导致持续性疾病活动。这一概念可能解释了为什么在生长抑素类似物(LA-SMSA)下，虽然IGF1正常，但疾病的某些长期后果仍然是进行性的。

肢端肥大症患者的临床问题之一是睡眠呼吸暂停。在活动性肢端肥大症中，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)很常见，并对生活质量、并发症发生率和死亡率产生负面影响。Wolters等人进行了一项有3个预定时间点和标准化治疗方案的前瞻性研究，调查了头2.5年肢端肥大症治疗期间睡眠参数的变化。在基线时，四分之三的患者被诊断为OSAS。他们观察到，在肢端肥大症治疗后，OSAS的患病率和严重程度显著下降，在第一年有最大的改善。大多数患者在对肢端肥大症进行手术或生化控制后能从阻塞性睡眠呼吸暂停综合症中恢复。高血压和其他心血管问题非常普遍，会在超过40%的肢端肥大症患者中发生，无论采用哪种肢端肥大症治疗，对高血压的早期诊断和早期积极治疗都很重要。尚不清楚不同药物治疗肢端肥大症对高血压和心血管问题的影响。此外，如上所述，大多数肢端肥大症患者存在OSAS，可加重高血压。

我们能做些什么？

为了帮助初级保健临床医生，几年前在荷兰组织了一个全国性的项目，该项目从一页纸中显示了肢端肥大症的临床特征。该传单已分发给所有初级保健临床医生。他们被问及他们的一些病人是否表现出典型的表型特征。如果有，他们被要求评估IGF-I，如果升高，打电话给某个号码。3个月后，这个单页纸再次发送给所有初级保健医生。我们希望看到新的肢端肥大症患者暂时增加，但遗憾的是没有发生(未发表的数据)。

Caron和他的同事对法国25个医院部门的472例接受治疗的肢端肥大症患者进行了一项观察性、横断面、多中心非干预研究。多元对应分析(Multiple correspondence analysis，MCA)在诊断时未能识别体征和症状的关联。内分泌科医生(29.5%)和其他临床专科医生(37.2%)通常首先怀疑肢端肥大症。形态学表现，打鼾综合征（snoring syndrome）和虚弱无力经常出现在诊断中，而患者和医生报告的表现差异最大的是功能体征。根据诊断方式，诊断前的早期表现为手脚增大(功能体征)、高血压(补充检查)和腕/肘管综合征(功能体征伴补充检查)。他们的结果证实认识疾病中诊断时有广泛的表现和延误。差异率提示医生在诊断期间应了解患者的观点并寻求功能体征。

Ohno等人回顾了2006年至2015年在Niigata医科和牙科大学医院首次接受蝶窦手术的81例肢端肥大症患者的记录。。他们比较了两组患者[2006 - 2010年手术组(n = 35)和2011 - 2015年手术组(n = 46)]的临床特征、血清GH和IGF-I水平以及高血压(HT)和糖尿病(DM)的患病率。与早期组相比，晚期组的微腺瘤(<10 mm)更为普遍(0% vs. 15.2%， p<0.05)。晚期组血清IGF-I SDS评分显著降低。在两组中，无糖尿病(DM)DM患者的平均IGF-I SDS均显著低于有糖尿病(DM)的患者。Logistic回归分析显示，糖尿病(DM)患者的血清GH和IGF-I水平显著高于无糖尿病(DM)的患者。在十年的后期，诊断时的肢端肥大症的临床表现趋于温和（be milder），且肢端肥大症诊断时IGF-I水平较低且病变较小。

人工智能(AI)是解决方案吗?

早在2011年，Miller等人就讨论过，理论上可能通过检查面部照片早期诊断一部分肢端肥大症的问题。他们将他们的软件程序的准确性与10名全科医生进行了比较。报道称，计算机模型可以将肢端肥大症患者的照片从正常受试者的照片中分类，比执业全科医生的分类要准确得多。

在Meng等人最近的一份报告中，他们将3D成像和机器学习技术用于面部特征分析和肢端肥大症患者的识别，在62例肢端肥大症患者和62名匹配对照中，试图确定这两种技术在早期发现疾病的适用性和价值方面的表现。患者在许多变量上与正常受试者有显著差异，男性患者的面部变化比女性患者的更为显著。男性和女性患者均表现为面部长度和宽度的增加，鼻子变宽和抬高，朱红色增厚（the thickening of vermilion），下颌骨增大（the enlargement of the mandible）。他们的结论是，三维成像能够全面和准确的量化面部特征，这使得它成为一种很有前景的技术来研究肢端肥大症患者的面部特征。这一点得到了其他几个人的再次证实。

在一项规模更大的研究中，Kong等人通过对2148张不同严重级别照片的数据进行深度学习，开发了一种新的肢端肥大症自动诊断和严重程度分类模型。每张照片都有一个反映其严重性的分数(范围为1-3)。他们开发的模型在内部测试数据集上取得了90.7%的预测准确率，超过了10例初级内科医生(89.0%)的表现。由于其潜在的健康经济效益，他们的模型在实际临床实践中的应用前景可能是很有前景的。

Wang等比较了三维面部测量检测肢端肥大的受试者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC)和判别分析（discriminant analysis），以探讨两种分析方法的检出率的差异。结果显示，从单因素判别分析中，三个类别的准确率，横向角度在女性中显示所有三个类别之间的准确率最高，而ROC分析的准确率最低。

Park和同事们研究了几种流行的机器学习算法，用于训练一个由527例肢端肥大症患者和596例正常受试者组成的回顾性发展数据集。他们首先使用OpenCV检测人脸边界矩形框（the face bounding rectangle box），然后裁剪并调整到相同的像素尺寸。从检测到的人脸中提取潜在的临床指标——面部标志物的位置。然后采用正面化方法合成正面视图，以提高性能。采用LM、KNN、SVM、RT、CNN和EM等几种流行的机器学习方法，从检测到的面部照片中自动识别肢端肥大症，提取面部标志物，合成正面面孔。训练后的模型使用单独的数据集进行评估，其中一半通过生长激素抑制试验诊断为肢端肥大症。他们提出的方法的最佳结果显示阳性预测值为96%，阴性预测值为95%，敏感性为96%，特异性为96%。显然，基于人工智能的现代算法能够自动早期检测肢端肥大症，具有较高的敏感性和特异性。

但是隐私呢?

面部图像的可识别性引起了患者的隐私问题。在Parks等人的一项有趣的研究中，他们检查了从CT扫描中提取的面部图像与128例被扫描个体的相应照片的客观匹配的准确性。使用面部识别软件，将提取的面部模型的2D图像与5个不同大小的照片库进行比对。他们的结果表明，从医学扫描中提取的面部图像和个人的照片相匹配的概率是中等偏高的（moderately high）。通常使用的医学成像模式中固有的面部图像数据可能需要考虑一种潜在可识别形式的“可比较的”面部图像，并因此受到患者隐私保密法（privacy legislation）的保护。

Martinez-Martin表示，我们将需要谨慎和研究面部识别技术(FRT)在卫生保健环境中的更广泛影响，包括责任等问题。作者举例说，如果面部识别技术(FRT)诊断软件发展到不仅用于补充，而且用于替代医生的判断，那么就可能会出现有关哪个实体应负相应责任的伦理和法律问题。的确，评估面部识别技术(FRT)在医疗保健领域的具体使用的相对效益和负担是至关重要的。因此，隐私和数据保护是推进面部识别技术(FRT)并使其有用的关键。

对于肢端肥大症患者来说，延迟诊断的费用和负担可能是巨大的，在许多情况下是不可逆转的。不仅要考虑金钱因素，还要考虑延迟带来的精神、身体和激素方面的损失。在金钱方面，寻找成功率高的经蝶手术医生是很重要的。这往往导致较高的费用，患者寻求外科医生以外的未来的医疗网络。我们还发现，肿瘤越大，成功率就越低，即使是我们最有经验的外科医生也不例外。因为肿瘤的解剖结构中有一些东西一旦侵袭关键部位就无法进行积极的减瘤手术。这通常会导致患者终生接受昂贵的专门药物治疗，从患者和临床医生的角度来看，这些药物都很难管理。此外，如果损伤是在手术中造成的，通常会导致术后生活质量差，并发尿崩症或继发性肾上腺素缺乏等疾病。关于肢端肥大症患者的精神方面，必须说，我们生活在一个完全的视觉世界（we live in a very visual world）。随着时间的推移，患者的面部特征变得粗糙，这对女性和男性的心理都是有害的。牙齿之间的间距，反颌（the underbite），手足增大，尤其对女性患者，男性化的特征造成困难，诊断越晚，情况就越糟。当谈到诊断延迟时，有多少患者在肢端肥大症的治疗过程中被告知，一切都是因我们的想象?（how many of the patients are told during the acromegaly search for answers that it is all in our head?）身体的变化会影响关节，许多患者在尚年轻时（at semi young ages）就需要更换关节。心血管系统也受到影响，因为许多患者心脏扩大，严重的反流。激素的作用也会导致男性和女性患者的性欲下降。肢端肥大症不仅影响患者本身，还影响配偶和整个家庭。他们必须应付的疲劳是难以形容的。他们倾向于把这归因于身体的每个细胞都在努力工作，因为它们试图处理多余的生长激素。在于2021年1月开展的肢端肥大症患者群体组织患者关注药物研发项目中（In the Patient Focused Drug Development program of the Acromegaly Community Patients Advocacy Organization），肢端肥大症患者的前五大症状主诉为：1.疲劳、2.关节问题、3.焦虑/抑郁、4.头痛、5.软组织肿胀。他们证明，在参与在线调查的患者中，76%的患者认为自己得到生化控制(22%一直得到控制，35%大部分时间得到控制，19%有时得到控制)，但许多人不认为自己症状得到控制(2%一直得到控制，29%大多数时间得到控制，18%有时得到控制)。关键是（Bottom line,），早期诊断及其重要性是为了提高患者的生活质量，减少对其他治疗的需要，以控制肢端肥大症所带来的最初、持续和不可逆的损害。我们经常看到早期诊断的患者没有那些诊断延迟的患者所面临的并存疾病或问题。肢端肥大症患者群体（Acromegaly Community patients）对此情况表达了他们的愿望就是他们能尽早被诊断出来，以得到较好的结果。他们的病人，往往会质疑在诊断之前发生在他们身上的变化，并经常认为不仅仅是衰老采才导致得这些变化，但不能理解自身身体和情绪的变化。通过治疗，他们的病人只是想感觉和看起来更好。他们的病人希望帮助未来的病人;这就是为什么那么多的人有足够的勇气发布他们过去和现在的照片。他们将每年的11月1日定为肢端肥大症宣传日。在这一天，他们群体的许多人在社交媒体上分享他们的故事，以提高意识。他们最近询问患者是否介意为人工智能研究提交照片，他们的群体给出了压倒性的肯定回答。他们不希望自己的个人信息与这些照片联系在一起，但如果以一种私密的、受保护的方式呈现，他们很乐意分享。肢端肥大症在线社区希望，有一天，任何怀疑肢端肥大症的医生都可以使用人工智能，至少可以将患者转诊给医生进行进一步的检测。他们认为，牙医、牙科矫正医生、心脏病科医生、睡眠专家、胃肠病科医生，甚至不知情的内分泌学家，都可以使用这项技术来帮助诊断过程。肢端肥大症在线社区发现，医生必须了解或怀疑肢端肥大症，才能做出正确的诊断。诊断是对抗这种疾病使人衰弱的关键。延误诊断只会延长痛苦，延长疾病控制病人的斗争，而不是病人控制住疾病。