《ESMO Open》 杂志2021年7月13日在线发表意大利米兰IRCCS San Raffaele Scientific Institute的T Calimeri, S Steffanoni, F Gagliardi,等撰写的述评《如何治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤？How we treat primary central nervous system lymphoma 》（doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100213.）。

原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的中枢神经系统(CNS) (PCNSL)是一种罕见和进袭性的淋巴增生性疾病，最近被2017年世界卫生组织（WHO）的造血和淋巴类肿瘤分类认定为独特的疾病实体。PCNSL占原发性中枢神经系统肿瘤的4%，结外淋巴瘤（extranodal lymphomas）的4%-6%。新发病例一般在50岁或60岁时确诊，男性的发病率略高。除免疫抑制状态（immunosupspanssion status）外，尚未发现其他诱发发生PCNSL的危险因素。

对新诊断的PCNSL患者的管理是复杂的，需要多学科的方法(表1)。PCNSL的临床表现是异质性的，取决于受累的中枢神经结构，包括大脑、软脑膜、眼睛、颅神经和脊髓。症状主要是局灶性神经功能障碍、人格改变和颅内压增高，通常需要神经内科医生和/或神经外科医生作立即评估，并随后进行神经影像学检查。对比增强脑部磁共振成像(MRI) (bMRI)是评估PCNSL患者的最佳方式。病灶T2加权MRI常呈等信号/低信号，周围有水肿和均匀的明显强化（homogeneous and strong pattern of enhancement）。在60%-70%的患者中，PCNSL表现为单个病变，主要位于大脑半球、基底神经节、胼胝体和侧脑室旁区域（periventricular regions）。它倾向于浸润室管膜下组织，并通过脑脊液(CSF)弥散至脑膜，通常无症状，对脑脊液细胞学/免疫表型的分析可检测到16%的患者。一些患者(10%-20%)最初的症状是视觉主诉(如飞蚊症、视力模糊、视野缺损和视力下降[floaters, blurred vision,visual field defects, and decrease in vision])，通常是独有的症状(exclusive symptoms)。在“伪装饰综合征（masquerade syndromes）”的鉴别诊断中，需要由眼科专家来确认眼内疾病的存在，并将这种“另类（alternative）”表现考虑在内。准确的疾病分期的目的是确定疾病在不同中枢神经系统结构中的扩展，并排除伴随的全身系统性淋巴瘤（concomitant systemic lymphoma）。常规分期采用[18F]2-氟-2-脱氧-果糖-正电子发射断层扫描(18FDG-PET)、骨髓活检/抽取（marrow biopsy/aspiration）和睾丸超声（testicular ultrasound），4%-12%拟诊（spansumptive diagnosis）PCNSL的患者被检测到有中枢外神经系统疾病（extra-CNS disease）。虽然18FDG-PET作为一种快速和敏感的方法用于分期期间排除全身系统性疾病，但主要是由于脑内生理性示踪剂的积累在评估PCNSL病变和治疗反应方面发挥的作用有限。最近，用于C-X-C趋化因子受体4 (CXCR4)阳性恶性肿瘤可视化（the visualization of C-X-C chemokine receptor 4 (CXCR4)-positive malignancies）的新型PET示踪剂[68Ga]镓-PentixaFor在中枢神经系统（CNS）淋巴瘤可视化和治疗反应评估方面显示出了有趣的适用性（interesting applicability）。对这种新的治疗药物用于PCNSL的前瞻性评估是必要的。

表1。PCNSL的诊断和分期整理。

在发病时，大多数PCNSL患者立即接受类固醇治疗，症状快速改善，约40%的患者有影像学复原（radiographic regression）。肿块缩小会干扰组织病理学诊断；因此，类固醇的使用应仅限于渗透疗法（osmotherapy inefficacy）无效的患者，如果已开始使用，应在诊断活检前至少7-10天停用。重要的是，拟诊PCNSL应该诱导专家神经外科医生对肿块进行立体定向引导活检以确诊。立体定向活检是一种快速和安全的程序，广泛的肿瘤切除可引起永久性的神经功能障碍和治疗延迟，没有任何生存获益。然而，对于因脑疝或脑室扩张（brain herniation or ventricle dilation）而需要及时控制神经系统恶化的部分患者，应考虑肿瘤切除指征。

在我们医院，对疑似PCNSL可能性低或病变不适合活检的患者脑脊液评估MYD88突变状态和白细胞介素- 10水平（MYD88 mutational status and interleukin-10 level are assessed on CSF in patients with low PCNSL suspicion or with unsuitable lesions for biopsy），因为联合分析能够区分PCNSL与其他CNS疾病实体，敏感性和特异性分别为94%和98%。

在会诊时，我们的注意力集中在病人的一般情况上，这意味着仔细收集资料和进行临床评估，以评估是否需要更多的保健设施和服务，以改善初步援助。在与对话者分享治疗选择之前确定看护者也很重要（It is also important to identify the caregiver before to share the therapeutic choice with the interlocutors.）。

患者分层

在我院，致力于PCNSL患者的管理的多学科团队，在临床研究方面具有丰富的经验，主导了该领域的多项临床研究。因此，当面对新诊断PCNSL的患者时，我们的第一个想法是将他/她纳入前瞻性试验。以下概念是我们在前瞻性试验外管理PCNSL患者的治疗选择(图1)。

图1.治疗流程图。HDC/ASCT，高剂量化疗+自体干细胞移植；HD-MTX，高剂量甲氨蝶呤；MATRix,高剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、噻替派、利妥昔单抗；PCNSL，原发性中枢神经系统淋巴瘤；PS，一般表现状态；WBRT，全脑放疗。

年龄和一般表现状态(performance status，PS)是重要的预后因素；然而，在选择更好的治疗方法时，应该考虑其他一些细节，如伴随疾病、器官功能、虚弱和神经毒性风险。在前瞻性试验中，用于定义年轻患者的年龄界限从60岁到75岁不等。在常规实践中，年龄在60 - 75岁之间的患者往往接受个体化治疗，因为伴随疾病和神经系统状况有大的可变性。因此，在这一人群中，我们认为是否适合接受高剂量化疗加自体干细胞移植(high dose chemotherapy plus autologous stem cell Transplantation, HDC/ASCT)作为区分“状态良好的年轻（young-fit）”和“虚弱的老年（‘elderly-frail’）”患者的主要参数。

如何治疗状态良好的年轻患者

PCNSL的现代治疗包括诱导和巩固（induction and consolidation）两个阶段。因此，基于IELSG32试验的结果，4个周期的MATRix方案(甲氨蝶呤[MTX]、阿糖胞苷[cytarabine]、噻替派[thiotepa]、利妥昔单抗[rituximab])联合高剂量化疗加自体干细胞移植(HDC/ASCT)是没有严重伴随疾病的年轻患者的首选治疗方案。通常在第二个周期后收集外周自体造血干细胞(HSC)。根据国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组的标准（International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group criteria6），对有疾病应答反应的患者采用卡莫司汀（carmustine）和噻替派（thiotepa）的预处理方案（conditioning regimen），用自体干细胞移植（ASCT）巩固治疗。我们按标准选择甲氨蝶呤的剂量和给药的方案，即3小时内输注3.5 g/m2，是基于有充分证据证明的较高反应率和脑脊液水平。在毒性导致剂量减少的情况下，我们试图提供3 g/m2(85%)的剂量，以不损害中枢神经系统的渗透，保持脑实质和脑脊液的杀瘤水平。MATRix包括利妥昔单抗，它在PCNSL治疗中的作用是一个有争议的问题。在设计IELSG32研究时，尚不清楚HOVON 105/ALLG NHL 24随机试验的结果。后者的研究重点是利妥昔单抗在18-70岁PCNSL患者中的作用，在60岁以下的患者中显示出接近显著的获益。相反，没有证实对60岁以上的患者的效果，可能是因为这些患者没有接受巩固性放疗，导致令人失望的生存率，这可能妨碍了该抗体的获益。此外,在接受利妥昔单抗治疗的患者中，(中位随访88个月后)显示有显著改善无进展生存(PFS)和总体生存的持久的IELSG32试验的结果,且最近报告,这种药物不会影响认知功能，提示我们确认选择保持利妥昔单抗作为MATRix组合的一部分。

在接受第二和第四周期的MATRix治疗后以及接受自体干细胞移植（ASCT）2-3个月后进行脑部磁共振（bMRI）疾病评估。如果诊断时眼睛和/或脑膜受累，则在同一时间点进行眼睛和脑脊液评估，否则在整个治疗结束时或临床有怀疑时进行评估。如果在全身系统治疗结束时玻璃体-视网膜隔腔内（the vitreo-retinal compartment）疾病持续存在，应与眼科医生讨论用利妥昔单抗1 mg/0.1 ml和MTX 0.4 mg/0.1 ml进行玻璃体内治疗的适应证。在采用现代方法治疗的PCNSL患者中，软脑膜复发是一种罕见的事件。因此，根据最近报道和正在进行的国际试验，我们不使用鞘内化疗作为一线治疗的一部分。

在提取干细胞失败或诱导过程中出现并发症的情况下，全脑放疗(WBRT)是替代自体干细胞移植（ASCT）的方法。由于IELSG324和PRECIS试验中显示的认知功能损伤风险增加，WBRT并不是我们的首选巩固疗法。康复项目是患者康复的重要支撑；因此，计划从诱导治疗开始。通常在诊断和一线治疗结束时进行神经心理测试，并作为基线数据监测随访期间任何潜在的认知下降。

大多数年龄大于70岁的患者不符合自体干细胞移植（ASCT）的条件，应根据是否适合接受HD -MTX化疗进行分层(图1)。肾功能正常，骨髓储备充足，保存有心功能的(心室射血分数≧45%，近期无急性冠状动脉疾病或未控制）的心律失常)是这种治疗的很好的候选者。推荐使用高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX），烷基化药物(如甲基苄肼[procarbazine]、替莫唑胺)和利妥昔单抗联合治疗。对于有应答反应的患者，应考虑用口服烷基化剂进行低剂量WBRT (23.4 Gy)巩固或维持。根据多中心回顾性经验，选择了15例PS一般表现良好且器官功能适宜的70岁以上的患者作为HDC/ASCT的候选患者。对于这些患者，我们考虑在卡莫司汀-噻替派-有条件的（conditioned）ASCT诱导前减少25%的MATRix剂量(图1)。

初始主要的（primary ）WBRT是不适合接受高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）患者的一种选择，2年无进展生存率（PFS）为30%。对于高级别胶质瘤，一些研究人员建议同时添加替莫唑胺，但这仍是一种实验方法。偶尔，不适合的患者会被转诊接受独有的姑息性治疗，在这种情况下，应该与看护人员讨论脑组织活检的适应证。

复发或难治性PCNSL患者的医疗标准仍有待建立。临床试验应该是首选的治疗选择，因为这是确定新的有效药物和策略的最佳策略，可以随后作为一线治疗的一部分进行研究。当无法进行前瞻性试验时，治疗选择应基于已发表的II期试验。如果晚期(>24个月)复发和以前对基于HD-MTX的方案有反应，HD-MTX再激发（rechallenge）是一种安全有效的策略。在早期复发中，我们更喜欢使用含高剂量异环磷酰胺的方案（high-dose ifosfamide-containing regimens），特别是R-IE(利妥昔单抗/异环磷酰胺/依托泊苷)(rituximab/ifosfamide/etoposide)方案，该方案与38%的总体缓解率(ORR)和25%的复发后2年生存率相关。对于早期和晚期复发，我们推荐后续巩固或维持治疗，其选择取决于既往治疗、自体造血干细胞的有效性、伴随疾病和患者的一般情况。

除了化疗组合之外，新的药物也在研究中，结果很有希望。雷帕霉素(mTOR)抑制剂泰西罗莫司脂化物(temsirolimus)的机制靶点已被证明在重度预处理的老年人群中给出54%的总体缓解率（ORR）；然而，它的使用受到相当大的毒性和13.5%的与治疗相关死亡率的限制。Bruton酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼（ibrutinib）已被研究作为单药或联合化疗治疗中枢神经系统淋巴瘤患者，显示出快速和令人印象深刻的应答反应。在每日560mg的固定剂量（a flat dose）下，依鲁替尼的ORR为50%，而剂量递增到840 mg时，依鲁替尼的ORR为77%。依鲁替尼达到了安全情况下充分的CSF浓度（adequate CSF concentration with a safe profile）；然而，有报道称侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis）的发生率(高达39%的患者)增加，但及时中断或忽略类固醇治疗可能会防止这种严重的并发症。已经在复发或难治性PCNSL或原发性玻璃体[视网膜淋巴瘤患者中进行了免疫调节药物(来那度胺和泊马度胺[lenalidomide and pomalidomide]）的研究，半数患者获得了客观反应，但反应通常是短暂的。来那度胺低剂量(5- 10mg)单药作为维持治疗，以及与利妥昔单抗联合使用，值得进一步研究。目前，我们没有使用抗程序化细胞死亡蛋白1抗体，因为II期试验的结果尚待揭晓。

最近，抗CD19嵌合抗原受体(CAR)-T细胞被批准用于治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，在其他B细胞淋巴瘤中也有很好的结果。考虑到在继发性中枢神经系统DLBCL患者中报告的令人鼓舞的初步结果，这种方法值得用于复发或难治性PCNSL患者。

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