TRAF7和KLF4功能缺失突变协同促进脑膜瘤进展的机制 - 脑医汇 - 神外资讯

脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤，约占所有原发性脑肿瘤的35%^[¹^]。目前脑膜瘤首选的治疗方案是手术切除，对于颅底及其他特殊位置的肿瘤，为了保护患者的神经功能常采取次全切除的手术方案，而残留的肿瘤组织会提高脑膜瘤复发或进展的风险。TRAF7基因突变的脑膜瘤常位于颅底，且由于侵袭性生长的特征常侵犯周围脑组织从而增加肿瘤大体全切的风险。目前对于脑膜瘤中TRAF7基因与其他相关基因的功能联系尚不清楚，全面了解TRAF7突变脑膜瘤发生与进展的分子机制可能会为其治疗提供新的方案

^[2]

。本文将简单为大家介绍TRAF7与KLF4基因在促进脑膜瘤进展时的协同作用机制。

一、

TRAF7与KLF4的结构与功能：

目前脑膜瘤中最常见的基因组改变是22号染色体单体和NF2基因的失活突变，TRAF7（TNF受体相关因子7基因）突变是仅次于NF2的基因改变，在WHO I级和II级脑膜瘤中约占25%。TRAF7突变通常与Kruppel样因子4（KLF4）、v-Akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源1(AKT1)和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚单位α（PIK3CA）突变共存，但与Hedgehog通路成员Smoothned（SMO）和NF2突变互斥

^[3]

。TRAF7蛋白是一个E3泛素连接酶，主要负责底物的识别。该蛋白由一个N-末端的环指结构域和一个C-末端的WD40重复结构域组成，其中WD40结构域具有一个与小GTP酶相互作用的支架结构。TRAF7最初被认为是肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）家族的成员，但近期研究表明TRAF7缺乏经典的肿瘤坏死因子受体超家族受体胞浆区域相关的结构域，这代表TRAF7蛋白最初的分类可能是错误的

^[4]

。TRAF7基因突变不仅发生在脑膜瘤中，该突变在生殖道腺瘤样肿瘤和神经周围神经瘤中发生的频率也很高

^[5,6]

，其中神经周围神经瘤是一种起源于神经周围细胞的罕见的神经鞘肿瘤。近期有研究发现在胸膜间皮瘤中也存在TRAF7基因的突变，而且该突变与NF2基因突变互斥

^[7]

。在TRAF7突变的脑膜瘤中，约40%的肿瘤同时存在KLF4-K409Q突变，而且这种共同突变状态几乎仅存在于脑膜瘤中。KLF4基因是转录调控家族的一员，可参与到细胞的增殖、分化、迁移、炎症和多功能化过程中，而且KLF4基因在肿瘤的形成过程中既可表现为抑癌作用，也可起到致癌作用

^[8,9]

。近期的一项研究表明，在间变型脑膜瘤干细胞中KLF4表达水平的降低提高了细胞致瘤率，这提示KLF4基因在间变性脑膜瘤中可能具有肿瘤抑制作用。TRAF7基因突变与KLF4基因突变的相互作用关系以及K409Q突变如何改变KLF4靶基因的调控最终诱导脑膜瘤发展的机制目前尚不清楚。

二、

TRAF7与KLF4的协同作用机制：

肌动蛋白细胞骨架途径是TRAF7相互作用组中前十大富集途径之一，这一途径在BioPlex网络确定的潜在TRAF7相互作用因子中也高度富集，Ras相关GTP酶是参与到肌动蛋白细胞骨架调控的TRAF7相互作用因子

^[10]

。肌动蛋白细胞骨架的改变在脑膜瘤中较为常见，与TRAF7缺失的脑膜细胞相似，NF2缺失的脑膜瘤细胞在肌动蛋白细胞骨架组织上也表现出显著的差异

^[11]

。NF2蛋白Merlin是一种肿瘤抑制因子，该蛋白是Ezrin-moesin-Radixin家族成员之一，可通过连接肌动蛋白细胞骨架和质膜蛋白介导接触性的细胞生长抑制。最新研究表明Merlin和RAS相关GTP酶之间存在相互联系。RAC和CDC42可诱导Merlin蛋白产生PAK介导的失活磷酸化

^[12]

，而Merlin蛋白则抑制RHO相关GTP酶的活性并调节RAS信号的活性

^[13]

。Merlin和RAS样GTP酶之间的相互作用是一种前馈机制，可确保Merlin和RAS样GTP酶的协同激活和失活。这一途径也间接证明NF2和TRAF7的突变集中在RAS样GTP酶的过度激活和肌动蛋白细胞骨架的改变上。

Najm, et al.

^[14]

通过对人脑膜细胞中TRAF7功能丧失进行基因组和蛋白组学分析证实TRAF7活性的失调可以激活RAS样GTP酶导致肌动蛋白细胞骨架翻译后水平发生改变。TRAF7基因功能丧失导致CDC42蛋白表达平衡的失调及RAS相关小GTP酶（所有Ras亚型）的激活。既往有研究在分化的乳头状间皮瘤中发现CDC42的激活突变与TRAF7突变是互斥的

^[15]

，这提示TRAF7和CDC42可能在同一信号网络中起作用。而RAS稳定性的增强可以驱动细胞致癌转化，比如在大肠癌中RAS呈高稳定性状态，其原因可能是E3泛素连接酶NEDD4表达的减少

^[16]

或β-TrCP介导的RAS降解在APC突变肿瘤中的失调

^[17]

，这也直接证明了泛素化在小GTP酶调节过程中的重要性。在脑膜细胞中，CDC42的激活会促进细胞锚定的非依赖性（AI）生长，而RAS激活则会导致反常的细胞AI生长抑制。Ras激活抑制AI生长的原因可能是KLF4蛋白的诱导或信号肽的信号激活，其中信号肽可以通过调节肿瘤微环境来抑制肿瘤细胞的增殖和转移扩散，从而抑制肿瘤进展

^[18]

。信号肽可以通过与跨膜受体丛蛋白和神经粘连蛋白家族成员的相互作用来传递信号，信号肽受体则可以在胞内区域直接与RAS和RHO家族的小GTP酶相互作用成为GTP酶的激活蛋白（GAP）

^[19]

。这表明了TRAF7介导的信号肽途径的激活可能代表了一个调节GTP酶活性的负反馈环，而KLF4突变可能破坏了这种反馈，从而完全激活了小GTP酶。这也揭示了TRAF7和KLF4功能缺失突变可以通过协同激活Ras样GTPase信号促进脑膜瘤的发展。

三、

结语

TRAF7和KLF4功能缺失突变协同激活Ras样GTPase信号的机制提示PAK抑制剂可能有利于TRAF7突变脑膜瘤的治疗。PAK由于在致癌信号通路中的核心作用可作为肿瘤潜在的治疗靶点，目前PAN-PAK抑制剂和组特异性PAK抑制剂都在不同的癌症模型中进行了广泛的抗癌效果测试

^[20]

，但其在脑膜瘤的治疗方面相关的研究尚未开展。脑膜瘤的分子遗传学研究为脑膜瘤患者探索新的治疗策略提供了巨大的机会，而基于脑膜瘤基因组改变的综合组学研究可能会为脑膜瘤患者提供更为全面的个性化治疗。

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作者简介

任磊豪

复旦大学附属华山医院脑膜瘤团队，导师：宫晔教授。研究方向为复发和恶变脑膜瘤的分子作用机制。

“阔然生物医药科技（上海）有限公司（Shanghai KR Pharmtech, Inc. , Ltd.）”简称“阔然基因”成立于2015年，总部位于上海，致力于提供多应用场景的一站式分子诊断解决方案，包括癌症早期筛查、诊断与监测以及药物研发服务，拥有6款IVD产品注册申报储备，服务中国500余家医院和科研机构，建立了庞大的基因组数据库。阔然拥有上海和徐州双研发中心，两家医学检验实验室（CAP、CLIA标准建设）和精准医学技术研究院。凭借“产品+服务”模式开展肿瘤分子诊断、免疫微环境和病原微生物检测等业务。为临床医生对患者的诊疗提供一体化解决方案，实现“精准医疗践行者”的理念，推动我国医疗事业发展。2019年荣获“上海市高新技术企业”认定。

阔然精准诊疗脑肿瘤产品CaptioX-M是一款以NGS技术为基础的检测产品。CaptioX-M用于脑膜瘤的分子诊断，涵盖了脑膜瘤复发相关的67个基因（NF2、TERTp、CDKN2A/B、ARID1A和BIP1等）、预后相关的染色体（22q、1p、5、10等）拷贝数变异和潜在靶向治疗相关基因的信息，脑膜瘤CaptioX-M可用于脑膜瘤患者分子分型、预后评估和辅助医生制定治疗策略。

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