21世纪的新兴人类过上了5G生活，科技发展得越来越快。物竞天择，适者生存，我们从古猿到现代人类不断进化，在繁衍生息中，人类的智慧越来越高，但智慧是从何而来，现代人和古人的大脑又有什么区别呢？
今天，让我们一起来探究大脑的前世今生！
图1. 人类进化史
Clue 1：化石颅骨
打量颅骨形状大小，不难发现从Lucy到现代人脑容量不断增加，这似乎可以解释人类智商与思维能力的提高。但是，尼安德特人大脑容量却惊人地高于现代人（图2）。据分析，尼安德特人的脑容量为1800ml，而现代人只有1400ml，相比之下，是现代人的大脑更加小巧精致吗？
尼安德特人是谁？
Clue 2：基因检测
他们是与现代智人最接近的古人类分支，居住在欧洲大西洋地区东至中亚的欧亚大陆。由于尼安德特人居住在石灰岩洞穴丰富的土地上，非常有利于骨骼的保存，因此可以提取他们的DNA进行遗传分析；但由于软组织无法保存，我们无法直观地了解其大脑的形态结构。
图2. 现代人与尼安德特人头骨比较
（左为现代人，右为尼安德特人）
那尼安德特人的大脑究竟是什么样子的呢？
随着科学技术的不断发展，2013年，Lancaster等人开发了从人类多能干细胞(hPSC)产生脑类器官的方法，这或许能帮助告诉我们了解背后的真相！
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“迷你大脑”上线！
通过诱导干细胞向神经谱系分化和3D培养，能够产生具有复杂结构的神经组织。这些结构可以具有前脑、中脑和后脑等区域的典型特征。同时，单细胞RNA测序分析显示，脑类器官和人类胎儿大脑皮层之间的基因表达谱有很大相似性。通过培养人类的“迷你大脑”，在实验培养皿中观察发育中的神经组织表型成为了可能！
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古人种的NOVA1有何玄机？
2月11日在Science发表的一篇研究报道，科学家们使用基因组编辑技术CRISPR–Cas9将古人类的NOVA1基因（神经肿瘤腹侧抗原1）导入人多能干细胞内，发现古人类的迷你大脑与现代人类的相比，表现出了大小、形状和肌理上的明显差别（图3）。虽然这不能完全代表古代人种的大脑，但能够更好地帮助科学家理解人类大脑演化的遗传途径。
图3. NOVA1基因导入人多能干细胞后3D培养
研究人员首先将现代人（Hu）与古代人类（Ar）的基因组进行对比，发现有61个基因存在明显区别。其中，现代人的NOVA1基因与古人类的变异版本只差一个碱基；古人类的基因版本今天仍存在于其他灵长类动物中。NOVA1参与神经连接，也就是神经元重要功能基础——大脑突触的形成。（图4）。
图4. 大脑中的神经连接---突触
NOVA1是一种神经元特异性保守的剪接因子，其KH结构域与RNA分子相互作用，能够促进靶mRNA（蛋白合成的模板）的剪接和成熟，是大脑皮层正常发育所必需的，其活性的改变还与神经系统疾病有关。
虽然在干细胞的神经诱导过程中，并没有观察到大小和形态的差异。但在增殖和成熟阶段，含有古人类基因的脑类器官的直径明显更小（图5A）。建立脑类器官的3D表面模型来分析脑类器官表面的粗糙度和复杂性（图5B），发现含有古基因的类器官表面粗糙、纹路复杂、体积更小，而现代人的脑类器官一般是光滑的球形。这又是什么原因导致的呢？
图5. 含有NOVA1古基因和现代基因的类器官比较
类器官由干细胞发育而来，观察细胞组成、细胞周期和细胞凋亡可以帮助我们探明真相。与人类大脑皮层的发育类似，脑类器官增殖区由神经祖细胞(SOX2+、k67+和Nestin+)形成，进而逐渐成熟为一般神经元(NeuN+和MAP2+)和皮层神经元(CTIP2+)，形成像花环一样的同心结构(图6A)。与现代人（NOVA1Hu/Hu）相比，含有古基因（NOVA1Ar/Ar）的脑类器官的“玫瑰花环”数量减少，凋亡细胞数量增加（图6B），增殖速度变慢（图6C），形成了具有异常结构形态的祖细胞层，或许可以解释含有古基因的脑类器官大小减少、表面复杂性增加的现象。
图6. 含有NOVA1古基因的脑类器官细胞增殖变慢，细胞凋亡增加
形态结构的改变会对功能带来怎样的影响呢？通过电子显微镜在不同基因型的脑类器官细胞中检测突触超微结构(图7A)，蛋白质印迹分析检验突触蛋白标志物。结果发现，与现代人相比，含有古基因的皮质类器官表达的突触前和突触后蛋白水平较低，共定位突触点也更少(图7B、图7C)。
图7. 含有NOVA1古基因的脑类器官突触蛋白水平降低，突触数目变少
为了进一步评估突触分子变化对神经网络活动的影响，研究人员在多电极阵列(MEA)上放置脑类器官(图8A)，测量两者之间的电活动差异。结果显示，古人类（NOVA1Ar/Ar）皮质类器官的电活动增加，但变异程度大，与现代人（NOVA1Hu/Hu）相比，同步水平更低（图8B）。这些证据表明，古人类的神经元放电模式更不规律，缺乏协同性，降低了神经网络的工作效率。与现代人相比，属于低配版的大脑。
图8. 含有NOVA1古基因的脑类器官神经元放电同步水平下降
研究人员们观察到这些表型差异，反映了改变的蛋白对现代人脑形成的重要意义，它的出现是时间长河里许多突变累积作用的结果。利用基因编辑技术培养类器官的方法探究灵长类动物的大脑演化路径，能增加我们对人脑的发育形成和相关疾病的理解。
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原文链接
Cleber A. Trujillo, Edward S. Rice, Nathan K. Schaefer, et al. Reintroduction of the archaic variant of NOVA1 in cortical organoids alters neurodevelopment. Science. 12 Feb 2021; Vol. 371, Issue 6530, eaax2537.
DOI: 10.1126/science.aax2537
https://science.sciencemag.org/content/371/6530/eaax2537
其他参考文献
【注】部分图片转载自网络
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复旦大学脑科学转化研究院
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